AML au congrès de l’EHA: une grande déception et pourtant beaucoup d’espoir

La leucémie aiguë myéloïde a fait l’objet de nombreuses contributions lors du congrès 2024 de l’EHA. De nouvelles connaissances ont notamment été présentées sur la stratification du risque, le traitement ambulatoire ainsi que les différents traitements combinés et les monothérapies ciblées.

Une fois de plus, le congrès de l’EHA a été l’occasion d’évoquer un travail très intéressant de Harmony Alliance, présenté par le Dr méd. Alberto Hernández-Sánchez.¹

L’analyse rétrospective de 520 patient·es présentant une translocation t8;21, basée sur les données de plus de 7000 patient·es, y compris la cytogénétique et le NGS, collectées par Harmony Alliance, a révélé des facteurs de risque dans cette forme de leucémie aiguë myéloïde (AML; taux de CR [rémission complète]: 94%), dont le pronostic est par ailleurs favorable:

• CIR («cumulative incidence of relapse»):

• Sexe masculin

• Perte du chromosome Y

• KITm avec une VAF >25%

• OS («overall survival»)

• dito

• FLT3-ITD et TET2m pour une récidive alors généralement difficile à traiter (taux de CIR: 31,9%; mOS: 9 mois)

Comme dans l’étude sur les patient·es avec NPM1m,¹ la question se pose ici d’une possible reclassification et donc éventuellement de l’intensification du traitement pouvant aller jusqu’à une greffe (TPL) dans la phase de la première CR.²

«High-intensity chemotherapy»

Une étude de registre rétrospective franco-allemande a montré des résultats intéressants chez les patient·es âgé·es (>60 ans) pour lesquel·les la chimiothérapie intensive est la meilleure option thérapeutique, si elle est encore envisageable. Une mini-consolidation (idarubicine [Ida] 8mg/m² IV J1; cytarabine [Ara-C] 50mg/m² SC J1–5, sur max. 6 cycles, tous les 30–45 jours) après un traitement d’induction pourrait probablement être équivalente à un traitement selon le schéma IDAC recommandé par l’ELN (Ara-C 1–1,5g/m² IV/12h J1–3 ou J1,3,5) en termes d’OS (36 par rapport à 31 mois; p=0,46) et même supérieure en termes de survie sans récidive (RFS) (18 par rapport à 12 mois; p=0,006).

Pour les patient·es, le mode d’administration ambulatoire est dans tous les cas avantageux, avec en moyenne 20 jours d’hospitalisation en moins. Cela représente également un grand avantage du point de vue économique, puisque 30000 euros peuvent être économisés par patient·e dans la mini-variante.

Sarah Bertoli, qui a présenté les données et qui défend la mini-consolidation pratiquée en France, a cependant souligné que l’Ara-C devrait rester le traitement de référence dans un premier temps et qu’elle reste le traitement de choix pour les patient·es à risque en France également.³

Vénétoclax et azacitidine

Le Prof. Dr méd. Hartmut Döhner, le père des critères de risque de l’ELN, avait déjà montré lors du congrès de l’ASH 2022 ce que les auteur·es de la stratification du risque ELN22 avaient déjà signalé lors de leur publication: les critères ne s’appliquent qu’aux chimiothérapies intensives classiques, et non aux nouveaux traitements, comme ceux à base de vénétoclax (Ven) et d’azacitidine (Aza).⁴

Dans une cohorte de 539 patient·es (>60 ans, aucun traitement intensif: vénétoclax, gilteritinib et autres substances ciblées) de l’étude américaine BEAT, les critères ELN ont donc été complétés par un score moléculaire obtenu à partir des mutations des gènes IDH2 (–1), KRAS (+1), MLL2 (+1) et TP53 (+1), qui sont importantes pour le pronostic selon une analyse multivariée. Le score BEAT ainsi créé a permis d’obtenir une bien meilleure stratification du risque que le score ELN:⁵

• «favourable»=ELN «favourable» et «intermediate»

• «intermediate»=ELN «adverse», score≤0

• «adverse»=ELN «adverse», score ≥1

Le vénétoclax, associé à une chimiothérapie très intensive, a donné de bons résultats chez les patient·es atteint·es d’AML récidivante/réfractaire (rrAML) et nouvellement diagnostiquée (ND-AML):

les patient·es atteint·es de rrAML traité·es dans une étude de phaseI/II allemande par HAM (Ara-C 1g/m² J3–5, mitoxantrone 10mg/m² J5–7) plus vénétoclax (400mg/j J1–14, traitement d’entretien possible J1–28, à partir de J29) ont tout de même obtenu une CRc («composite complete remission») à 74,5% (taux de CR: 32,7%, taux de CRi [«complete remission with incomplete count recovery»]: 41,8%).

Ce résultat a pu être utilisé pour une greffe de cellules souches chez 80,5% de ces patient·es et a ainsi conduit à une OS globalement satisfaisante (mOS: NR; taux d’OS à 12 mois: 62,4%; taux d’OS à 24 mois: 55,5%).⁶

Le MD Anderson Cancer Center a présenté une étude sur l’association vénétoclax plus FLAG-Ida (fludarabine, cytarabine à haute dose, G-CSF et idarubicine), notamment dans le traitement des patient·es atteint·es de ND-AML:

• Vénétoclax: 400mg/j J3–7, J1–2 «ramp up» dans l’induction; 400mg/j J1–7 dans la consolidation

• FLAG-Ida: fludarabine 30mg/m² J2–6, Ara-C 1,5g/m² J2–6, idarubicine 8mg/m² J4–6 dans l’induction; fludarabine 30mg/m² J2–4, Ara-C 1,5g/m² J2–4, idarubicine 6mg/m² J3–4 dans la consolidation

Ici aussi, le taux de CRc de 96% avec un taux de négativité de la MRD («minimal residual disease») de 88% était très satisfaisant, ce qui a pu être utilisé pour une greffe chez 57% des patient·es. Le taux d’OS à 24 mois était de 78% («favourable risk»), 80% («intermediate risk») et 71% («adverse risk»), les patient·es ayant reçu une greffe présentant un pronostic nettement meilleur que les patient·es n’ayant pas reçu de greffe (taux d’OS: 80% par rapport à 44%).⁷

Traitements spécifiques au métabolisme

KMT2A et NPM1

Le baloménib, comme le révuménib, inhibe l’interaction de la ménine et de KMT2A en se liant de manière compétitive à la ménine dans la poche où se lie également KMT2A. Il en résulte une dissolution du complexe de transcription composé de ménine et de KMT2Ar ou de ménine, NPM1c/mut et KMT2A. Cela régule à son tour la transcription de MEIS1 et de HOX9 à la baisse, et permet, par le biais des modifications épigénétiques associées, une reprise de la différenciation cellulaire et enfin de l’apoptose cellulaire.

Outre la régulation à la baisse de MEIS1 et de HOXA9, la régulation à la baisse de FLT3 a également été démontrée «downstream», de même que la différenciation des blastes myéloïdes dans la moelle osseuse.

Développé en conséquence, le traitement combiné par baloménib (inhibiteur de la ménine, 100mg/kg) plus lomonitinib (inhibiteur de FLT3, 3mg/kg) renforce de manière synergique l’effet sur les lignées cellulaires d’AML FLT3-positives dans un modèle préclinique de souris SCID NOD.⁸

Le Dr méd. Gabie Issa a présenté les premiers résultats de l’étude de phaseII AUGMENT-101 sur le révuménib en monothérapie chez les patient·es atteint·es de rrAML (y compris 23% de patient·es pédiatriques):^9,10

• Taux de CR/CRh («remission with partial hematologic recovery»): 23% (MRD–: 70%; TTR [«time in therapeutic range»] médian: 1,87 mois; mDOR: 6,4 mois)

• mOS: 8,0 mois

• 39% de TPL, 50% de reprise du révuménib post-TPL (données historiques: taux de CR: 5%; OS: 2,4 mois; sans traitement ciblé)

Les effets secondaires découlent en partie directement du mécanisme d’action:¹¹

• Allongement de l’intervalle QTc, grade3: 14% de la RP2D («recommended phase 2 dose»; 2x163mg PO BID ou 95mg/m² en cas de traitements concomitants par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou <40kg de poids corporel [PC])

• Syndrome de différenciation (augmentation rapide des neutrophiles dans le sang périphérique; dyspnée/hypoxie, infiltrats pulmonaires, épanchements pleuraux et péricardiques, œdèmes, insuffisance rénale; exanthème, adénopathie): 16%

Le révuménib aux doses de 113mg/163mg BID PO (J1–28) a également été testé dans une étude de phaseIb en association avec le vénétoclax (400mg/j après «ramp up» J1–28) et l’azacitidine (75mg/m2 SC J1–7) chez des patient·es atteint·es de ND-AML avec KMT2Ar/NPM1m, âgé·es de plus de 60 ans et pour lesquel·les une chimiothérapie intensive n’était plus envisageable, avec un succès retentissant (taux de CR/CRh/CRi: 71/0/29% [113mg] et 83/17/0% [163mg], respectivement).

Comme pour l’association Ven plus Aza, des cytopénies ont été observées, ce qui a entraîné un allongement de la durée moyenne du premier cycle (36 jours) et une réduction de la dose chez cinq patient·es. Dans ce contexte, une réduction de la durée d’administration du vénétoclax est prévue pour la détermination ultérieure de la dose. L’étude de phaseIII en préparation est attendue avec impatience.¹²

Un autre inhibiteur de la ménine, DSP-5336, a d’abord été testé dans une phase d’escalade de dose (40–300mg BID PO +/– azoles), puis dans une phase d’optimisation de dose (200/300mg BID PO) afin de trouver la RP2D chez les patient·es atteint·es de rrAML avec KMT2Ar et NPM1m dans une étude de phaseI. Il n’y a pas eu de DLT («dose limiting toxicity»), de toxicité cardiaque directe, d’arrêt ou d’interruption de l’étude en raison d’effets secondaires (AE), et surtout pas de syndrome de différenciation pertinent (5,7%, sans prophylaxie; pas de différenciation).

Les azoles ont eu peu d’effet sur la pharmacocinétique et le traitement s’est avéré efficace dans le groupe avec NPM1m (ORR: 67%; taux de CR+CRh: 17% [>140mg]; TTR: 1,4 mois; réduction cohérente des blastes dans la moelle osseuse et réduction de l’activité de HOXA9, de MEIS1 et de PBX3).¹³

FLT3

L’étude QuANTUM First a permis d’autoriser le traitement des patient·es atteint·es de ND-AML par quizartinib plus chimiothérapie classique en induction, en consolidation et en entretien.¹⁴ Le Dr méd. Mikkael A. Sekeres a présenté une sous-analyse des données de l’étude visant à démontrer la supériorité du traitement d’entretien par quizartinib (30/60mg/j PO) pour les patient·es qui n’ont pas pu recevoir de greffe (HR [OS]: 0,40), mais pas pour les patient·es ayant reçu une greffe (HR [OS]: 1,62).

En raison de la conception de l’étude, il reste toutefois à savoir si cela est encore une conséquence de l’effet initial du quizartinib en induction et en consolidation ou si cela est réellement dû au traitement d’entretien. Il reste également à déterminer si l’effet différentiel du quizartinib chez les patient·es ayant reçu ou non une greffe est dû à cette dernière ou s’il s’agit simplement de l’expression d’un effet de sélection.¹⁵

IDH1/IDH2

L’ivosidénib (en cas de rrAML avec IDH1m; en association avec l’azacitidine, en cas de ND-AML ne pouvant pas être traitée par immunochimiothérapie [ICT]) et l’énasidénib (en cas de rrAML avec IDH2m) font partie de l’éventail thérapeutique de l’AML avec IDH1/2m depuis quelques années déjà.

Le Dr méd. Jorge Cortes a présenté les données à 5 ans d’une étude de phaseII sur l’olutasidénib en monothérapie chez des patient·es atteint·es de rrAML avec IDH1m, dont l’analyse intérimaire a déjà conduit à l’approbation du médicament par la FDA pour le traitement de ces patient·es aux États-Unis.

Il a un profil d’action très intéressant, car il inhibe à la fois la mutation simple et double d’IDH1, mais pas IDHwt, laissant ainsi intacte la fonction cellulaire de cette enzyme essentielle (métabolisme, épigénétique, différenciation, réparation de l’ADN et états à fort potentiel redox). Dans cette population de patient·es atteint·es de rrAML avec IDH1m difficile à traiter, la monothérapie par l’olutasidenib a permis d’obtenir rapidement (TT–CR [«clinical recovery time»]: 1,9 mois) une CR/CRh chez 35% des patient·es, avec une très longue durée de rémission >12 mois chez 67%, >18 mois chez 54% et une mOS jamais atteinte auparavant.

Il est intéressant de noter qu’une partie des patient·es classé·es comme «non-responder» ont atteint l’indépendance transfusionnelle avec des effets secondaires globalement modérés:¹⁶

• Nausées, diarrhées: rares

• Syndrome de différenciation, tous grades confondus: 14%

• Allongement de l’intervalle QT: 8%

• Hépatotoxicité: 23%, le plus souvent au cours des deux premières années

Immunothérapies

Les résultats d’une étude de phaseI sur le «NK cell engager» SAR443579 (SAR’579), qui se lie à CD123 sur les cellules tumorales et à CD16/NKp46 sur les cellules NK, induisant ainsi la mort des cellules tumorales, semblent particulièrement intéressants. Une dose de 1,0mg/kg PC/perfusion 1x/semaine a déjà entraîné une CR/CRi chez 33% des patient·es atteint·es de rrAML, mais aucun marqueur pronostique n’a pu être identifié à ce jour, que ce soit sur le plan clinique ou moléculaire. Jusqu’à une dose de 3,0mg/kg PC, il n’y a pas eu de DLT, l’effet secondaire le plus fréquent étant une réaction liée à la perfusion, généralement de grade1/2.¹⁷

Dans le système immunitaire inné, la phagocytose des macrophages est régulée par des signaux pro- (calréticuline) et anti-phagocytaires (CD47). Les cellules cancéreuses inhibent la phagocytose en surexprimant le CD47, comme cela a été démontré pour la première fois pour l’AML.¹⁸ Le magrolimab (Magro), un anticorps anti-CD47 IgG4 humanisé, rétablit la phagocytose des cellules souches leucémiques (CSL) in vitro et in vivo.¹⁹ Le Magro en monothérapie de la rrAML était sûr, mais inefficace.²⁰ Sur la base de données précliniques (l’azacitidine entraîne une augmentation de l’expression de la calréticuline sur les cellules d’AML), l’association Aza plus Magro a été testée dans une étude de phaseIb, avec un grand succès clinique cette fois-ci.^21,22 Compte tenu de l’efficacité du traitement combiné par Aza (75mg/m² SC J1–7) pluse Ven (400mg/j PO J1–28, après «ramp up») dans le traitement de l’AML, il était évident d’ajouter Magro à cette association dans l’étude de phaseIb/II (dose=RP2D de la phaseIb):²³

• C1: 2x/semaine

• C2: 1x/semaine

• C3+: toutes les 2 semaines

• 1mg/kg PC: C1 J1

• 15mg/kg PC: C1 J4+8

• 30mg/kg PC: C1 J11+

Sur cette base, une étude de phaseII (même schéma thérapeutique, mais avec une durée variable de l’administration de Ven [J-21/28]) a donné des résultats très prometteurs: u

ne CR a été obtenue chez 42% des patient·es atteint·es de ND-AML avec TP53_mut, avec un taux de DOR à 18 mois de 52% et un taux d’OS à 12 mois de 53%. La réponse était encore meilleure chez les patient·es atteint·es de ND-AML avec TP53wt:²⁴

• Taux de CR/CRi: 88%

• Taux de CR: 56%

• Taux de DOR à 18 mois: 74%

• Taux d’OS à 12 mois: 83%

Le Dr méd. Naval G. Daver a été chargé de présenter les résultats décevants de l’étude de phaseIII ENHANCE-3. L’ajout de magrolimab n’améliore pas le pronostic des patient·es âgé·es atteint·es de ND-AML pour lesquel·les une chimiothérapie intensive n’est pas envisageable et qui sont traité·es par vénétoclax plus azacitidine (mOS sous vénétoclax par rapport à sous placebo: 11,7 par rapport à 10,4 mois [HR: 1,17]; taux de CR: 39,7% par rapport à 42,9%).

L’étude a été interrompue prématurément en raison des données préliminaires qui ont démontré le manque d’efficacité du magrolimab. Ce n’est qu’un exemple de l’importance des études de phaseIII, en particulier lorsqu’il s’agit de traiter des patient·es que nous ne pouvons pas encore aider de manière satisfaisante.²⁵

TP53

Les données précliniques d’un groupe de recherche australien étaient si exceptionnelles que je souhaite les présenter ici. Bien que l’on ait espéré que le vénétoclax, qui agit «downstream» du gène TP53 dans l’activation de l’apoptose, soit également indépendant de la fonctionnalité de TP53, cet espoir ne s’est pas confirmé dans la réalité clinique: les patient·es atteint·es d’AML avec TP53m sont résistant·es au vénétoclax.

Le gène STING («stimulated interferon gene») joue un rôle dans la voie métabolique cGAS, reconnaît le dsDNA et induit une réponse à l’interféron de type 1 via NF-κB/interféron de type 3. En même temps, STING induit des protéines «BH3-only» et inhibe ainsi BCL-2, MCL1 et Bcl-xL, ce qui conduit à une apoptose dépendante de BAX/BAK. Les cellules d’AML présentent l’une des plus fortes expressions de STING parmi toutes les tumeurs.

L’équipe australienne a donc étudié l’activateur de STING diABZI, qui présente une puissance et une spécificité élevées. DiABZI a montré une efficacité élevée dépendante de STING, BAX et BAK dans différentes lignées cellulaires d’AML avec TP53wt/m ainsi que dans des lignées cellulaires TP53 KO et chez des patient·es présentant des cellules d’AML avec TP53wt/m avec une CI50 de 100nmol. En outre, un synergisme a été démontré en cas d’administration concomitante de diABZI et de vénétoclax. Les cellules sanguines saines étaient nettement moins sensibles à diABZI en corrélation directe avec l’expression de STING.

Dans un modèle de souris NSG d’AML MOLM-13 TP53wt/KO, l’association vénétoclax (50mg/kg PC) plus diABZI (1,5mg/kgPC IV) a montré la plus grande efficacité thérapeutique par rapport au placebo ou aux deux médicaments en monothérapie. Ces résultats ont été confirmés dans deux expériences sur des cellules d’AML provenant d’un patient avec TP53wt et d’un patient avec TP53m, même si le synergisme était moins évident dans ce cas (les patient·es avaient reçu un traitement préalable par le vénétoclax). Ces données précliniques sont particulièrement pertinentes, car diABZI fait déjà l’objet d’études cliniques de phaseI dans le traitement d’autres tumeurs.²⁶

«Of note»

L’inhibition spécifique de la mutation de l’épitranscriptome pourrait ouvrir une toute nouvelle voie dans le traitement de l’AML. METTL1 est une ARNt-méthyltransférase mutée qui induit une modification de l’ARNt Arg-TCT M7 et, par conséquent, la transcription de protéines oncogènes dans différents types de tumeurs, y compris l’AML, mais pas dans les cellules souches saines.

En conséquence, le groupe de Cambridge a collaboré avec une entreprise de biotechnologie pour développer un inhibiteur de METTL1, STM-9005, qui agit très efficacement contre METTL1 avec une grande biodisponibilité et une grande spécificité, et qui prévient la prolifération de différentes lignées cellulaires d’AML humaines et murines. STM-9005 a également montré une efficacité thérapeutique dans un modèle murin d’AML in vivo.²⁷

Une approche particulièrement intéressante sur le plan scientifique a été présentée par Anna-Lena Schmell le dernier jour du congrès de l’EHA. Les patient·es atteint·es de trisomie 21 développent une forme très précoce d’AML. Les cellules souches myéloïdes passent alors par une phase intermédiaire préleucémique, la «transient abnormal myelopoiesis» (TAM). L’Ara-C a déjà été utilisée pour tenter de retarder la progression vers l’AML, mais elle n’a pas pu prévenir son développement.

Dans un modèle de souris doublement transgénique (trisomie 21; GATA1sm dans des cellules hépatiques fœtales=cellules souches hématopoïétiques) inductible, ce type d’AML a été reproduit et ensuite combiné avec d’autres variantes «knock-out» de protéines dans différentes voies métaboliques dans les cellules souches fœtales, pour lesquelles il existe déjà des médicaments ou des inhibiteurs approuvés par la FDA. C’est ainsi que le mycophénolate a été identifié comme un médicament et un inhibiteur du métabolisme des purines.

À la différence des cellules souches normales, le mycophénolate conduit à l’apoptose des cellules souches TAM et agit en synergie avec l’inhibiteur anti-apoptotique de deuxième génération Navitoclax, qui est efficace non seulement contre BCL-2, mais aussi contre Bcl-xL.²⁸

Littérature: