Sarcomes: des résultats prometteurs

Les sarcomes représentent une entité tumorale extraordinairement hétérogène et sont classés en plus de 100 sous-types selon l’OMS.¹ Cela se reflète également dans les travaux de recherche présentés lors du congrès annuel de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) de cette année. Cet article donne un aperçu de quelques-unes des nouvelles données sélectionnées et porteuses d’espoir, ainsi que des principaux faits marquants sur ce sujet passionnant.

Accent mis sur la tumeur ténosynoviale à cellules géantes

La tumeur ténosynoviale à cellules géantes, anciennement appelée synovite villonodulaire pigmentée (SVNP), est une maladie proliférative rare de la synoviale, qui se développe de manière localement agressive chez des patient·es généralement jeunes.

L’étiologie de la maladie est toujours inconnue, les lésions néoplasiques étant caractérisées par la présence d’une translocation t(1;2) dans le gène du «Colony stimulating factor 1» (CSF1) avec une surexpression consécutive de ce même gène.

Pour cette tumeur généralement bénigne, il existe une indication de traitement actif, en particulier chez les patient·es symptomatiques; une stratégie de surveillance peut être privilégiée si les patient·es sont asymptomatiques/oligosymptomatiques.² La résection de la tumeur est la principale option thérapeutique. Toutefois, elle peut s’accompagner de pertes fonctionnelles importantes et donc d’une diminution de la qualité de vie. Dans le cas de tumeurs uniquement résécables avec une morbidité élevée, en particulier en cas de récidives, de plus en plus de traitements systémiques ont été étudiés ces dernières années comme alternative efficace.

L’étude de phaseIII prospective, randomisée, en double aveugle MOTION portant sur les tumeurs symptomatiques et non résécables a évalué la tolérance et l’efficacité du vimseltinib, un inhibiteur du récepteur du CSF1, par rapport à un placebo. Le vimseltinib a été administré par voie orale à la dose de 30mg deux fois par semaine pendant un total de 24 semaines. Le taux de réponse objective (ORR), le critère d’évaluation primaire selon les critères RECIST-v1.1, était en faveur du médicament (40% par rapport à 0%; p<0,0001). Outre un taux de réduction de la douleur significativement plus élevé de 48% par rapport à 23% (p=0,0056), un bénéfice par rapport au placebo a pu être documenté pour tous les paramètres mesurés (en particulier la fonction articulaire).³

Aucun médicament (vimseltinib, pexidartinib, emactuzumab) n’a encore été autorisé par les autorités pour le traitement systémique de cette maladie localisée. L’utilisation de ces substances actives devrait toutefois trouver sa place dans la pratique clinique quotidienne à l’avenir.

Sarcome des tissus mous:

stade localisé

Immunothérapie néoadjuvante?

La combinaison de la chirurgie et de la radiothérapie constitue le traitement de référence des sarcomes des membres de haut grade localisés. Néanmoins, les sarcomes de haut grade localisés présentent un risque élevé de métastases. Dans l’étude SARC028 (NCT02301039), le pembrolizumab a permis d’obtenir un taux de réponse de 20% au stade métastatique, en particulier chez les patient·es atteint·es de sarcome pléomorphe indifférencié (UPS).⁴

Dans le but d’éliminer les micrométastases et de prolonger la survie sans maladie (DFS) en stimulant une réponse immunitaire antitumorale, l’étude de phase II randomisée SU2C-SARC032 (NCT03092323) a comparé le traitement de référence par radiothérapie néoadjuvante et la chirurgie avec ajout de pembrolizumab en périopératoire (trois cycles en préopératoire et jusqu’à 14 cycles en traitement adjuvant).

143 patient·es ont pu être inclus·es, dont 85% présentant un UPS et 64% une tumeur de grade 3 à l’histologie. La DFS dans le bras de traitement expérimental était significativement plus longue que dans le bras de traitement de référence (p=0,023; HR: 0,57; IC à 90%: 0,35–0,91), avec un taux de DFS à 2 ans (critère d’évaluation primaire) estimé à 70% (traitement expérimental, IC à 90%: 61–81%) par rapport à 53% (traitement de référence, IC à 90%: 43–66%). Contrairement aux tumeurs différenciées de grade 2, pour lesquelles aucun bénéfice n’a été mis en évidence, les patient·es présentant des tumeurs de grade 3 ont bénéficié d’une DFS prolongée sous traitement adjuvant par le pembrolizumab (HR: 0,47; IC à 95%: 0,25–0,89). Cependant, cela est associé à un profil d’effets secondaires significativement plus élevé (événements de grade ≥3: 52par rapport à 26%).

En résumé, l’ajout de pembrolizumab représente une option thérapeutique prometteuse dans cette cohorte spécifique (UPS, grade 3). Les marqueurs prédictifs de la réponse à l’immunothérapie doivent toutefois faire l’objet d’études supplémentaires. Il faut attendre les résultats sur la survie globale (OS).⁵

Sarcome des tissus mous: localement avancé ou métastatique

L’immunothérapie, une alternative à la doxorubicine?

La référence dans le traitement palliatif de première ligne du sarcome des tissus mous (STS) consiste généralement en une chimiothérapie à base de doxorubicine (DOX). Dans l’étude de phase II randomisée MEDISARC (NCT03317457), le traitement de référence a été comparé à une immunothérapie par durvalumab+trémélimumab (DUR-TRE) chez des patient·es atteint·es de sarcomes des tissus mous avancés/métastatiques. Les données sur l’efficacité ont été présentées lors du congrès de l’ESMO de l’année dernière.⁶

L’étude n’a montré aucun avantage en termes de survie sans progression (PFS) (HR: 1,22; IC à 95%: 0,90–1,64; p=0,4049), mais une tendance à une OS prolongée en faveur de la combinaison DUR-TRE. Lors du congrès annuel de l’ASCO de cette année, les «patient-reported outcomes» (PRO) de cette étude ont été présentés. Ils ont été recueillis à l’aide du questionnaire EORTC-QLQ-C30. Le délai jusqu’à détérioration clinique («time to deterioration», TTD) analysé favorisait la combinaison DUR-TRE dans certaines catégories fonctionnelles et de symptômes. Cela a été évalué comme une amélioration du contrôle des symptômes et de la qualité de vie en faveur de la combinaison DUR-TRE. De ce point de vue, la tendance à une OS prolongée démontrée précédemment sous immunothérapie prend encore plus d’importance, de sorte que des études supplémentaires avec une bonne sélection des patient·es sont indiquées de toute urgence.⁷

Lurbinectédine: traitements combinés au stade métastatique

La substance synthétique lurbinectédine est structurellement proche de la trabectédine et présente une activité synergique en combinaison avec la doxorubicine et l’irinotécan dans les tumeurs solides. Pour ces raisons, l’efficacité de la lurbinectédine dans le cadre d’un traitement combiné fait actuellement l’objet d’études cliniques plus ciblées, notamment dans le cas des sarcomes.⁸

Une étude de phase Ib/II (NCT02611024) a évalué la lurbinectédine (LUR) en combinaison avec l’irinotécan (IRI) chez des patient·es atteint·es de tumeurs solides avancées ayant reçu un traitement antérieur. Après l’obtention de trois rémissions partielles pendant la phase Ib chez des patient·es atteint·es de sarcome synovial, une cohorte d’expansion de phase II a été mise en place. La dose administrée de LUR était de 2,0mg/m² J1 et celle d’IRI de 75mg/m² J1, J8, q3w.

30 cas ont pu être inclus. Le taux de réponse était de 13,3% et le taux de contrôle de la maladie de 66,7%. La PFS médiane était de 4,1 mois et l’OS médiane de 15,1 mois. La réponse thérapeutique globalement modérée doit être comparée à une toxicité liée au traitement tout de même significative (neutropénie de grade 3/4: 60%, effets indésirables graves liés au traitement: 20%).⁹

Suite aux résultats encourageants de deux études cliniques de phase Ib/II sur l’efficacité d’un traitement combiné par lurbinectédine plus doxorubicine dans les léiomyosarcomes, le recrutement pour l’étude de phase IIb/III SaLuDo (NCT06088290) est en cours.

Dans la phase IIb, on procédera d’abord à une randomisation 1:1:1 dans le bras de traitement de référence (DOX à 75mg/m² J1, q3w) et dans les deux bras de traitement expérimental (bras A: DOX à 50mg/m² J1+LUR à 2,2mg/m² J1, bras B: DOX à 25mg/m² J1+LUR à 3,2mg/m² J1, q3w). Dans la partie phase III de l’étude, on procédera ensuite à une randomisation entre le bras de contrôle et le bras expérimental sélectionné.

Les données de l’étude LMS-04, qui a comparé la doxorubicine seule à la combinaison doxorubicine/trabectédine chez des patient·es atteint·es de léiomyosarcome et a montré un bénéfice du traitement combiné, devront être mises en contexte.¹⁰

Sarcome osseux

Immunothérapie pour le chondrosarcome dédifférencié

Le chondrosarcome dédifférencié (DDCS) est une entité tumorale très résistante au traitement systémique. Dans le cadre de l’étude ImmunoSarc I, déjà publiée, portant sur l’utilisation de sunitinib+nivolumab dans les sarcomes des tissus mous avancés/métastatiques, une activité potentielle a été postulée dans les DDCS.¹¹ Ceci est actuellement étudié de manière plus approfondie chez une cohorte atteinte de DDCS spécifique dans l’étude ImmunoSarc II (NCT03277924).

Sur les 23 patient·es examiné·es, cinq (26,3%) ont obtenu une rémission partielle et dix (52,6%) une maladie stable. La PFS médiane était de 5,6 mois (IC à 95%: 4,5–6,7) et l’OS médiane de 10,3 mois. Bien que le critère d’évaluation primaire de la PFS à 6 mois n’ait pas été atteint, ce traitement combiné constitue une option thérapeutique potentielle pour les DDCS pour lesquels il n’existe pas encore de traitement systémique de référence.¹²

Trabectédine+irinotécan dans le sarcome d’Ewing récidivant ou réfractaire

Les données précliniques indiquent que la trabectédine supprime le «driver» oncogène du sarcome d’Ewing EWS:FLI1. Cette inhibition nécessite une dose seuil qui peut être potentialisée par l’utilisation de l’irinotécan.

Dans l’étude de phase II SARC07 (NCT04067115), la combinaison trabectédine (1mg/m² J1) en perfusion d’une heure et irinotécan (25mg/m² J2, J4) a donc été étudiée chez des patient·es atteint·es de sarcome d’Ewing récidivant/réfractaire (r/r). Les 18 patient·es inclus·es dans l’étude avaient reçu en médiane trois (1–7) traitements antérieurs. Sur les 16 cas étudiés, cinq présentaient une rémission partielle et deux une maladie stable au moment de l’analyse.

Le taux de PFS à 6 mois était de 37,7% (IC à 95%: 18,3%–77,7%) et toutes les rémissions étaient persistantes au moment de l’analyse (10,4+, 7,5+, 5,5+, 5,0+ et 4,6+ mois). Le traitement combiné a démontré un bénéfice clinique pour ce groupe de patient·es, dont certain·es avaient reçu un traitement antérieur intensif, et doit faire l’objet d’études supplémentaires.¹³

Nouvelles options thérapeutiques pour l’ostéosarcome r/r?

Les patient·es atteint·es d’ostéosarcome r/r disposent d’options thérapeutiques très limitées et ont un pronostic très défavorable, avec un taux de survie sans événement de 12%, 16 semaines après le traitement de sauvetage.¹⁴

HS-20093 est un nouveau conjugué anticorps-médicament dirigé contre la protéine immunorégulatrice B7-H3 qui a déjà montré une activité antitumorale dans l’étude de phase I ARTEMIS-001. Lors du congrès annuel de l’ASCO de cette année, les résultats de l’étude de phase II à deux bras (ARTEMIS-002; NCT05830123) ont été présentés, dans laquelle, entre autres, les patient·es atteint·es d’ostéosarcome r/r ont reçu HS-20093 à 8 ou 12mg/kg q3w. 21 cas ont pu être inclus et évalués au moment de l’analyse.

Le taux de réponse (critère d’évaluation primaire) sous HS-20093 à 12mg/kg était de 20,0%. Le taux de contrôle de la maladie était de 81,8% (9/11) et de 100% (10/10) à 8 et 12,0mg/kg, respectivement. La tolérance au traitement a été globalement bonne, avec un faible taux d’effets secondaires de haut grade, principalement hématotoxiques (grades 3/4: ≥5% de neutropénie, de thrombopénie, d’anémie). En résumé, la substance présente une activité prometteuse avec une toxicité tolérable et doit faire l’objet d’études supplémentaires.¹⁵

Une autre substance a été étudiée pour le traitement de l’ostéosarcome r/r. L’azénosertib est un inhibiteur sélectif de WEE1 pour lequel des synergies avec la gemcitabine ont été démontrées dans des modèles précliniques. Une étude de phase I (NCT 04833582) a évalué la sécurité et la tolérance de cette combinaison chez des patient·es atteint·es d’ostéosarcome r/r.

Le taux de survie sans événement à 18 semaines était de 39% (11/28), toutes doses confondues, ce qui est nettement supérieur à celui des cohortes de contrôle historiques. Les effets indésirables de grade ≥3 les plus fréquents étaient la thrombocytopénie et la lymphopénie (33% chacune). L’efficacité de cette substance prometteuse reste à démontrer dans l’étude de phase II en cours (NCT04833582).¹⁶

Tumeurs stromales gastro-intestinales

Nouvelle combinaison thérapeutique encas de résistance à l’imatinib?

L’imatinib est la référence mondiale dans le traitement de première ligne des tumeurs stromales gastro-intestinales avancées (GIST) avec mutation de KIT. Au cours du traitement, des mutations secondaires apparaissent néanmoins au niveau du domaine de liaison à l’ATP (exons 13, 14 de KIT) et/ou de la boucle d’activation (exons 17, 18), ce qui se traduit par une perte de sensibilité à l’imatinib. L’efficacité des traitements ultérieurs est en général nettement plus faible et limitée. La recherche de nouvelles substances en monothérapie ou en traitement combiné est prometteuse.

Alors qu’aucun des inhibiteurs de tyrosine kinase autorisés n’est efficace sur toutes les mutations de KIT en monothérapie, un traitement combiné par sunitinib plus bézuclastinib atteint les mutations secondaires fréquentes de KIT (exons 13, 14, 17, 18). Dans une étude de phase I/II déjà publiée (NCT02401815), un bénéfice clinique a été démontré pour le traitement combiné, avec un profil d’effets secondaires acceptable, chez des patient·es ayant reçu en médiane trois traitements antérieurs.¹⁷

L’étude Peak (NCT05208047) compare l’efficacité du bézuclastinib (inhibition des exons 9, 11, 17 et 18 de KIT) en combinaison avec le sunitinib chez des patient·es atteint·es de GIST localement avancées/métastatiques et présentant une intolérance ou une résistance à l’imatinib, dans le cadre d’une étude de phase III. La première partie de l’étude de phase III a terminé son recrutement avec un total de 42 patient·es; les résultats ont été présentés lors du congrès annuel de l’ASCO de cette année. Le traitement a consisté en sunitinib à 37,5mg/jour+bézuclastinib à différentes doses.

L’ORR était de 20% pour tous·tes les patient·es et de 33% pour les patient·es recevant le traitement combiné en deuxième ligne. Au moment de l’analyse des données, la majorité des patient·es sous traitement de deuxième ligne étaient toujours sous traitement. Les données sur la PFS ne sont pas encore disponibles. La majorité des effets secondaires liés au traitement étaient de faible sévérité (événements de grade ≥3: 38%). Une réduction de la dose a été nécessaire dans 24% des cas.

Le profil d’effets secondaires du traitement combiné correspondait à celui des données publiées sur le sunitinib en monothérapie. Il faut attendre les résultats de la deuxième partie de l’étude Peak, pour laquelle les patient·es sont actuellement recruté·es, avec une randomisation entre bézuclastinib à 600mg/jour+sunitinib et sunitinib seul, bien que le taux de réponse soit jusqu’à présent prometteur.¹⁸

Lors du congrès annuel de l’ASCO de cette année, les premiers résultats de l’étude de phase I StrateGIST de Schöffski et al. ont également été présentés. Elle évalue IDRX-42, le «first-in-human» inhibiteur de tyrosine kinase dirigé contre KIT, chez des patient·es atteint·es de GIST avec mutation de KIT à partir de la deuxième ligne de traitement. IDRX-42 est actif contre de multiples mutations de résistance primaire et secondaire de KIT.

Une rémission partielle a été obtenue dans 9 cas sur 39, le taux de contrôle de la maladie (rémission partielle ou maladie stable ≥16 semaines) était de 71% pour toutes les lignes de traitement et de 100% en deuxième ligne. Le profil d’effets secondaires était similaire à celui des médicaments autorisés dans les GIST (principalement des troubles gastro-intestinaux), avec un faible taux d’effets secondaires de haut grade. Il faut attendre les résultats ultérieurs de cette étude prometteuse.¹⁹

Une autre nouvelle option thérapeutique potentielle est l’inhibiteur de tyrosine kinase dirigé contre KIT/PDGFRα NB003, qui est efficace sur un large éventail de mutations primaires et secondaires de KIT/PDGFRα. Dans une étude de phase I menée par Li et al. (NCT04936178), les patient·es en progression sous imatinib et autres traitements de référence ont reçu NB003 deux fois par jour. Au total, 42patient·es ont été inclus·es.

L’ORR était de 26,2% (11/42; IC à 95%: 13,9–42,0) avec un taux de contrôle de la maladie de 73,8% (31/42; IC à 95%: 58,0–86,1). La majorité des rémissions partielles (7/11) étaient persistantes au moment de l’analyse. Une réponse au traitement a été démontrée dans un large éventail de mutations de résistance acquises. Les effets secondaires liés au traitement de grade ≥3 les plus fréquents étaient l’anémie (61,9%), une élévation asymptomatique du taux de CK (59,5%) ainsi qu’une neutropénie et une leucopénie (23,8 et 21,4%).

NB003 constitue ainsi une option thérapeutique potentielle avec un profil d’effets secondaires tolérable chez les patient·es atteint·es de GIST ayant reçu un traitement antérieur intensif, et doit faire l’objet d’études supplémentaires.²⁰

Littérature: