Sarkome: Erfolg versprechende Resultate

Sarkome stellen eine ausserordentlich heterogene Tumorentität dar und werden gemäss WHO¹ in über 100 Subtypen eingeteilt. Dies spiegelt sich auch in den am diesjährigen Jahrestreffen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) präsentierten Forschungsarbeiten wider. Dieser Artikel gibt einen Überblick über einige ausgewählte neue und Hoffnung weckende Daten sowie über die wichtigsten Highlights zu diesem spannenden Thema.

Fokus: tenosynovialer Riesenzelltumor

Der Riesenzelltumor der Sehnenscheide, historisch besser bekannt als pigmentierte villonoduläre Synovialitis (PVNS), ist eine seltene proliferative, lokal aggressiv wachsende Erkrankung der Synovialis zumeist jüngerer Patient:innen.

Die Ätiologie der Erkrankung ist immer noch unbekannt, wobei die neoplastischen Läsionen durch das Vorliegen einer Translokation t(1;2) im «Colony stimulating factor 1»(CSF1)-Gen mit konsekutiver CSF1-Überexpression charakterisiert sind.

Bei dieser in der Regel gutartigen Tumorerkrankung besteht insbesondere bei symptomatischen Patient:innen eine aktive Therapieindikation; eine Surveillance-Strategie kann bei Asymptomatik/Oligosymptomatik favorisiert werden.² Als Therapieoption steht die Tumorresektion im Vordergrund. Diese kann jedoch mit relevanten funktionellen Einbussen und somit mit einer Verminderung der Lebensqualität einhergehen. Bei nur mit hoher Morbidität resezierbaren Tumoren, insbesondere bei Rezidiven, sind in den letzten Jahren zunehmend Systemtherapien als wirksame Alternative untersucht worden.

Die MOTION-Studie untersuchte im Rahmen eines prospektiv-randomisierten, doppelblinden Phase-III-Designs die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Vimseltinib, einem CSF1-Rezeptor-Inhibitor, vs. Placebo bei symptomatischen und nichtresektablen Tumoren. Vimseltinib wurde in einer Dosis von 30mg zweimal wöchentlich für insgesamt 24 Wochen peroral eingenommen. Die objektive Ansprechrate (ORR), der primäre Endpunkt nach RECIST-v1.1-Kriterien, lag bei 40% vs. 0% (p<0,0001) zugunsten des Medikaments. Nebst einer signifikant höheren Rate der Schmerzreduktion von 48% vs. 23% (p=0,0056) konnte in allen gemessenen Parametern (insbesondere Gelenkfunktion) ein Nutzen gegenüber Placebo dokumentiert werden.³

Noch ist kein Medikament (Vimseltinib, Pexidartinib, Emactuzumab) zur systemischen Behandlung dieser lokalisierten Erkrankung von den Behörden zugelassen. Der Einsatz dieser Wirkstoffe wird jedoch in der Zukunft voraussichtlich Eingang in den klinischen Alltag finden.

Weichteilsarkome:lokalisiertes Tumorstadium

Immuntherapie imneoadjuvanten Setting?

Die Kombination aus Chirurgie und Radiotherapie stellt den Standard in der Therapie der lokalisierten hochgradigen Extremitätensarkome dar. Dennoch besteht für lokalisierte hochgradige Sarkome ein hohes Metastasierungsrisiko. In der Studie SARC028 (NCT02301039) konnte im metastasierten Tumorstadium mit Pembrolizumab insbesondere für Patient:innen mit undifferenziertem pleomorphem Sarkom (UPS) eine Ansprechrate von 20% erreicht werden.⁴

Mit dem Ziel, durch Stimulation einer antitumorösen Immunantwort Mikrometastasen zu eliminieren und das krankheitsfreie Überleben (DFS) zu verlängern, wurde die randomisierte Phase-II-Studie SU2C-SARC032 (NCT03092323) durchgeführt, in der der Standard aus neoadjuvanter Radiotherapie und Operation mit einer Hinzunahme von Pembrolizumab perioperativ verglichen wurde (drei Zyklen präoperativ und bis zu 14 Zyklen adjuvant).

Es konnten 143 Patient:innen eingeschlossen werden, histologisch 85% UPS, 64% wiesen einen G3-Tumor auf. Das DFS im experimentellen Arm war signifikant länger als im Standardarm (p=0,023; HR: 0,57; 90% CI: 0,35–0,91) mit einer geschätzten 2-Jahres-DFS-Rate (primärer Endpunkt) von 70% (experimenteller Arm, 90% CI: 61%–81%) vs. 53% (Standardtherapie, 90% CI: 43, 66%). Im Gegensatz zu G2-differenzierten Tumoren, bei denen kein Benefit ersichtlich war, profitierten Patient:innen mit G3-Tumoren von einem verlängerten DFS unter zusätzlicher Therapie mit Pembrolizumab (HR: 0,47; 95% CI: 0,25–0,89). Dies ist jedoch mit einem signifikant höheren Nebenwirkungsprofil verbunden (≥Grad 3 AE 52% vs. 26%).

Zusammengefasst stellt in dieser spezifischen Kohorte (UPS, G3) die Hinzunahme von Pembrolizumab eine Erfolg versprechende Therapieoption dar. Prädiktive Marker für ein Ansprechen auf Immuntherapie müssen jedoch weiter untersucht werden. Die Resultate zum Gesamtüberleben (OS) müssen abgewartet werden.⁵

Weichteilsarkome: lokal fortgeschritten oder metastasiert

Immuntherapie alsAlternative zu Doxorubicin?

Der Standard in der palliativen Erstlinientherapie bei Weichteilsarkomen (STS) besteht in der Regel aus einer Doxorubicin(DOX)-haltigen Chemotherapie. In der randomisierten Phase-II-Studie MEDISARC (NCT03317457) wurde dieser Standard gegen einen immuntherapeutischen Ansatz in Form von Durvalumab+Tremelimumab (DUR-TRE) bei Patient:innen mit fortgeschrittenen/metastasierten Weichteilsarkomen getestet. Die Daten zur Wirksamkeit wurden am letztjährigen ESMO-Kongress präsentiert.⁶

Die Studie konnte keinen Vorteil hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) zeigen (HR: 1,22; 95% CI: 0,90–1,64; p=0,4049), aber einen Trend für ein verlängertes OS zugunsten DUR-TRE. Am diesjährigen ASCO-Jahrestreffen wurden die «patient-reported outcomes» (PRO) dieser Studie demonstriert. Diese wurden mithilfe des EORTC-QLQ-C30-Questionnaire erhoben. Die analysierte Zeit bis zur klinischen Verschlechterung («time to deterioration» [TTD]) favorisierte DUR-TRE in ausgewählten Funktionalitäts- und Symptomkategorien. Dies wurde als verbesserte Symptomkontrolle und Lebensqualität zugunsten von DUR-TRE gewertet. Unter diesem Aspekt bekommt der zuvor nachgewiesene Trend für ein verlängertes OS für den immuntherapeutischen Ansatz zusätzliches Gewicht, sodass weiterführende Studien mit einer guten Patient:innenselektion dringend indiziert sind.⁷

Lurbinectedin: Kombinationstherapien im metastasierten Stadium

Die synthetische Substanz Lurbinectedin ist strukturell verwandt mit Trabectedin und weist synergistische Aktivität in Kombination mit Doxorubicin und Irinotecan in soliden Tumoren auf. Aus diesen Gründen wird die Wirksamkeit von Lurbinectedin als Kombinationspartner zurzeit fokussierter in klinischen Studien untersucht, insbesondere auch bei Sarkomen.⁸

Im Rahmen einer Phase-Ib/II-Studie (NCT02611024) wurde Lurbinectedin (LUR) in Kombination mit Irinotecan (IRI) bei vorbehandelten Patient:innen mit fortgeschrittenen soliden Neoplasien evaluiert. Nach dem Auftreten von drei partiellen Remissionen bei Synovialsarkompatient:innen während des Phase-Ib-Teils wurde eine Phase-II-Expansionskohorte implementiert. Die verabreichte Dosierung betrug LUR 2,0mg/m² d1, IRI 75mg/m² d1, d8 alle drei Wochen.

30 Fälle konnten eingeschlossen werden. Die Ansprechrate betrug 13,3%, die Krankheitskontrollrate 66,7%. Das mediane PFS lag bei 4,1 Monaten, das mediane OS bei 15,1 Monaten. Das insgesamt mässige Therapieansprechen ist einer doch relevanten therapieassoziierten Toxizität gegenüberzustellen (G3/4-Neutropenie 60%, 20% «treatment-related» SAE).⁹

Aufgrund Hoffnung erweckender Resultate im Rahmen zweier klinischer Phase-Ib/II-Studien zur Wirksamkeit einer Kombinationstherapie von Lurbinectedin und Doxorubicin bei Leiomyosarkomen läuft aktuell die Rekrutierung für die Phase-IIb/III-Studie SaLuDo (NCT06088290).

Im Phase-IIb-Teil wird zunächst 1:1:1 in den Standardarm (Doxorubicin 75mg/m² d1 q3w) und in die zwei experimentellen Arme randomisiert (Arm A DOX 50mg/m² d1+LUR 2,2mg/m² d1, Arm B DOX 25mg/m² d1+LUR 3,2mg/m² d1 q3w). Im Phase-III-Teil der Studie wird dann zwischen dem Kontrollarm und dem ausgewählten experimentellen Arm randomisiert werden.

Die Daten der Studie LMS-04, die Doxorubicin mit Doxorubicin/Trabectedin bei Leiomyosarkompatient:innen verglich und einen Nutzen für die Kombinationstherapie zeigte, werden hier in Kontext gestellt werden müssen.¹⁰

Knochensarkome

Immuntherapie beimdedifferenzierten Chondrosarkom

Dedifferenzierte Chondrosarkome (DDCS) stellen hinsichtlich Systemtherapie eine sehr resistente Tumorentität dar. Im Rahmen der bereits publizierten Studie ImmunoSarc I, in der der Einsatz von Sunitinib+Nivolumab bei fortgeschrittenen/ metastasierten Weichteilsarkomen untersucht wurde, wurde eine potenzielle Aktivität bei den DDCS postuliert.¹¹ Dies wurde mit einer spezifischen DDCS-Kohorte in der Studie ImmunoSarc II (NCT03277924) aktuell weiter untersucht.

Von den 23 untersuchten Patient:innen erreichten fünf (26,3%) eine partielle Remission und zehn (52,6%) eine stabile Erkrankungssituation. Das mediane PFS betrug 5,6 Monate (95% CI: 4,5–6,7) und das mediane OS 10,3 Monate. Der primäre Endpunkt des 6-Monats-PFS wurde zwar nicht erreicht, dennoch stellt diese Kombinationstherapie eine mögliche Therapieoption für DDCS dar, bei denen bisher kein systemischer Therapiestandard existiert.¹²

Trabectedin+Irinotecan beim rezidivierenden oder refraktären Ewing-Sarkom

Präklinische Daten weisen auf eine Suppression des onkogenen Ewing-Sarkom-Drivers EWS:FLI1 durch Trabectedin hin. Diese Hemmung benötigt eine Schwellendosis, die durch den Einsatz von Irinotecan potenziert werden kann.

In der Phase-II-Studie SARC07 (NCT04067115) wurde aus diesem Grund die Kombination aus Trabectedin (1mg/m², d1) als einstündige Infusion mit Irinotecan (25mg/m², d2, d4) bei Patient:innen mit rezidivierendem/refraktärem (r/r) Ewing-Sarkom untersucht. Die 18 eingeschlossenen Patient:innen hatten im Median drei (1–7) Vortherapien. Zum Zeitpunkt der Analyse wiesen von den 16 untersuchten Fällen fünf eine partielle Remission und zwei eine stabile Erkrankung auf.

Die 6-Monats-PFS-Rate betrug 37,7% (95% CI: 18,3%–77,7%) und alle Remissionen waren zum Analysezeitpunkt anhaltend (10,4+, 7,5+, 5,5+, 5,0+ und 4,6+ Monate). Die Kombinationstherapie demonstrierte einen klinischen Nutzen für dieses zum Teil stark vorbehandelte Patient:innenkollektiv und sollte weiter untersucht werden.¹³

Neue Therapieoptionen beimrezidivierten/refraktären Osteosarkom?

Patient:innen mit r/r Osteosarkom haben sehr limitierte Therapieoptionen und mit einer Rate des ereignisfreien Überlebens von 12% 16 Wochen nach Salvage-Therapie eine sehr ungünstige Prognose.¹⁴

HS-20093 ist ein neues Antikörper-Wirkstoff-Konjugat gegen das immunregulatorische Protein B7-H3, das in der Phase-I-Studie ARTEMIS-001 bereits Antitumoraktivität zeigte. Beim diesjährigen ASCO-Jahrestreffen wurden die Ergebnisse der zweiarmigen Phase-II-Studie (ARTEMIS-002; NCT05830123) präsentiert, in der u.a. Patient:innen mit r/r Osteosarkom alle drei Wochen entweder 8mg/kg oder 12mg/kg HS-20093 erhielten. 21 Fälle konnten bis zum Zeitpunkt der Analyse eingeschlossen und ausgewertet werden.

Die Ansprechrate (primärer Endpunkt) von HS-20093 mit 12mg/kg betrug 20,0%. Die Krankheitskontrollrate lag bei 81,8% (9/11) und 100% (10/10) mit 8mg/kg bzw. 12,0mg/kg. Die Therapieverträglichkeit war insgesamt gut mit einer geringen Rate an höhergradigen, in erster Linie hämatotoxischen Nebenwirkungen (Grad 3/4 ≥5% Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie). Zusammengefasst weist die Substanz eine vielversprechende Aktivität mit tolerabler Toxizität auf und sollte näher untersucht werden.¹⁵

Zur Behandlung des r/r Osteosarkom wurde noch eine weitere Substanz untersucht. Azenosertib ist ein selektiver WEE1-Inhibitor, für den in präklinischen Modellen Synergismen mit Gemcitabin nachgewiesen werden konnten. In einer Phase-I-Studie (NCT 04833582) wurde neben der Sicherheit und Tolerabilität die Wirksamkeit dieser Kombination bei Patient:innen mit r/r Osteosarkom untersucht.

Die Rate des ereignisfreien Überlebens nach 18 Wochen betrug 39% (11/28) über alle Dosislevel hinweg und lag hiermit deutlich über der aus historischen Kontrollkohorten. Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad ≥3 waren Thrombozytopenie und Lymphopenie (jeweils 33%). Die Wirksamkeit dieser vielversprechenden Substanz bleibt mit der ausstehenden Phase-II-Studie (NCT04833582) abzuwarten.¹⁶

Gastrointestinale Stromatumoren

Neue Therapiekombinationbei Imatinib-Resistenz?

Imatinib ist der weltweite Standard in der Erstlinientherapie bei fortgeschrittenen, KIT-mutierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST). Dennoch kommt es im Laufe der Therapie zu Sekundärmutationen im Bereich der KIT-ATP-Bindungsdomäne (Exon 13, 14) und/oder der Aktivierungsschleife (Exon 17, 18), die in einem Verlust der Imatinib-Sensitivität resultieren. Die Wirksamkeit von Folgetherapien ist in der Regel deutlich geringer und limitiert. Die Erforschung von neuen Substanzen als Mono- oder Kombinationstherapie ist vielversprechend.

Während keiner der zugelassenen Tyrosinkinase-Inhibitoren in der Monotherapie alle KIT-Mutationen inhibiert, erreicht eine Kombinationstherapie aus Sunitinib und Bezuclastinib die häufigen KIT-Sekundärmutationen (Exon 13, 14, 17, 18). In einer bereits publizierten Phase-I/II-Studie (NCT02401815) konnte für Patient:innen mit im Median drei Vortherapien ein klinischer Nutzen für die Kombinationstherapie bei akzeptablem Nebenwirkungsprofil gezeigt werden.¹⁷

Die Peak-Studie (NCT05208047) vergleicht im Rahmen eines Phase-III-Studiensettings die Wirksamkeit von Bezuclastinib (Inhibition von KIT-Exon 9, 11, 17, und 18) in Kombination mit Sunitinib im Vergleich mit Sunitinib bei Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem/metastasiertem GIST mit Intoleranz oder Resistenz gegenüber Imatinib. Teil 1 der Phase-III-Studie hat die Rekrutierung mit insgesamt 42 Patient:innen abgeschlossen; die Ergebnisse wurden am diesjährigen ASCO-Jahrestreffen vorgestellt. Die Therapie erfolgte mit Sunitinib 37,5mg/Tag+Bezuclastinib in unterschiedlichen Dosierungen.

Die ORR betrug 20% für alle Patient:innen und 33% für Patient:innen, die die Kombinationstherapie in der Zweitlinie erhielten. Zum Zeitpunkt der Datenanalyse befand sich der Grossteil der Patient:innen in der Zweitlinie weiterhin unter Therapie. Daten zum PFS liegen noch nicht vor. Der Grossteil der therapieassoziierten Nebenwirkungen war geringgradig (Ereignisse ≥Grad 3 38%). In 24% der Fälle war eine Dosisreduktion notwendig.

Das Nebenwirkungsprofil der Kombinationstherapie entsprach dem der publizierten Daten zur Monotherapie mit Sunitinib. Die Ergebnisse von Teil 2 der Peak-Studie, für den aktuell Patient:innen rekrutiert werden, mit Randomisierung für Bezuclastinib 600mg/Tag+Sunitinib vs. Sunitinib, bleiben abzuwarten, wobei die Ansprechrate bisher Erfolg versprechend ist (Abb.1).¹⁸

Beim diesjährigen ASCO-Jahrestreffen wurden auch erste Ergebnisse der Phase-I-Studie StrateGIST von Schöffski et al. vorgestellt, die den «first-in-human» KIT-Tyrosinkinase-Inhibitor IDRX-42 bei Patient:innen mit KIT-mutiertem GIST ab der zweiten Therapielinie untersucht. IDRX-42 ist aktiv gegen multiple primäre und sekundäre KIT-Resistenzmutationen.

In 9 von 39 Fällen konnte eine partielle Remission erreicht werden, die Krankheitskontrollrate (PR oder stabile Erkrankungssituation ≥16 Wochen) betrug 71% über alle Therapielinien und 100% in der Zweitlinie. Das Nebenwirkungsprofil war ähnlich wie bei den zugelassenen GIST-Medikamenten (v.a. gastrointestinale Beschwerden), mit einer niedrigen Rate an höhergradigen Nebenwirkungen. Die weiteren Ergebnisse dieser vielversprechenden Studie bleiben abzuwarten.¹⁹

Eine weitere potenzielle neue Therapieoption stellt der KIT/PDGFRα-Tyrosinkinase-Inhibitor NB003 dar, der ein breites Spektrum an primären und sekundären KIT/PDGFRα-Mutationen inhibiert. In einer von Li et al. durchgeführten Phase-I-Studie (NCT04936178) erhielten Patient:innen, die unter Imatinib und weiteren Standardtherapien progredient waren, zweimal täglich NB003. Insgesamt wurden 42 Patient:innen eingeschlossen.

Die ORR betrug 26,2% (11/42; 95% CI: 13,9–42,0) mit einer Krankheitskontrollrate von 73,8% (31/42; 95% CI: 58,0– 86,1). Der Grossteil der partiellen Remissionen (7/11) war zum Zeitpunkt der Analyse anhaltend. Ein Therapieansprechen war bei einem breiten Spektrum von erworbenen Resistenzmutationen nachweisbar. Die häufigsten therapieassoziierten Nebenwirkungen ≥Grad 3 waren Anämie (61,9%), eine asymptomatische CK-Erhöhung (59,5%) sowie Neutro- und Leukopenie (23,8% und 21,4%).

Somit stellt NB003 bei intensiv vorbehandelten Patient:innen mit GIST eine mögliche Therapieoption mit tolerablem Nebenwirkungsprofil dar und sollte weitergehend untersucht werden.²⁰

Literatur: