Therapiestandards: aktuelle Entwicklungen

Die Therapiestandards beim Mantelzelllymphom (MCL) sind aktuell im Wandel: Vor Kurzem erfolgten Zulassungen von Inhibitoren der Bruton-Tyrosinkinase (BTKi) in Kombination mit Chemoimmuntherapie für die Erstlinientherapie; damit verbunden ergibt sich bei Einsatz von Ibrutinib zusammen mit einer intensiven Induktionstherapie und entsprechender Erhaltungstherapie kein zusätzlicher Benefit für eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT), sodass diese nicht mehr Teil der Standardtherapie ist. Inder nachfolgenden Übersicht werden zudem weitere potenziell praxisrelevante und vielversprechende Entwicklungen in der Rezidivtherapie beleuchtet. Für eine vollständige Übersicht und detaillierte Darstellung sei zudem auch auf die kürzlich publizierten EHA-EU-MCL-Network-Guidelines verwiesen.¹

Erstlinientherapie

Der bisher etablierte Therapiealgorithmus der fortgeschrittenen Stadien sah eine Patient:inneneinteilung nach Transplantationsfähigkeit vor, die sich sehr am Patient:innenalter orientierte. Der Behandlungsstandard der jüngeren Patient:innenpopulation bis zum Alter von 65 Jahren umfasste eine Rituximab- und Cytarabin-haltige Chemoimmuntherapie als Induktion, gefolgt von einer Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT). Daran anschliessend erfolgte eine dreijährige Erhaltungstherapie mit Rituximab.^2,3

TRIANGLE: Ibrutinib-Kombination

Dieses Konzept wird durch die Resultate der TRIANGLE-Studie verändert.⁴ Die Studie randomisierte transplantationsfähige Patient:innen in drei verschiedene Behandlungsarme: Immunchemotherapie als Induktion gefolgt von autologer Stammzelltransplantation, Immunchemotherapie+Ibrutinib gefolgt von ASCT und zweijähriger Ibrutinib-Erhaltungstherapie oder Immunchemotherapie+Ibrutinib ohne ASCT, gefolgt von zweijähriger Ibrutinib-Erhaltungstherapie. Die Rituximab-Erhaltungstherapie war zur Zeit der Konzeption der TRIANGLE-Studie noch kein Therapiestandard, somit auch nicht Teil des Studienprotokolls und wurde je nach nationalem Standard bei der Mehrzahl der Patient:innen in allen drei Armen gleich häufig durchgeführt. In beiden Ibrutinib-haltigen Behandlungsarmen zeigten sich statistisch signifikante und relevante Verlängerungen des «failure-free survival» (FFS) und des Gesamtüberlebens (OS) verglichen mit der Standard-Immunchemotherapie gefolgt von ASCT: Die 3-Jahres-FFS-Rate lag bei 88% bzw. 86% vs. 72% und die 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate bei 91% bzw. 92% vs. 86% (Abb.1).⁴ Für die frühere Standardtherapie mit ASCT (ohne Ibrutinib) konnte im Vergleich zum Therapiearm mit Ibrutinib ohne ASCT keine Überlegenheit nachgewiesen werden.⁴

Diese Ergebnisse führten dazu, dass die Hinzunahme von Ibrutinib zur Induktions-Immunchemotherapie gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Ibrutinib und Rituximab mittlerweile als neuer Standard bei jüngeren Patient:innen mit MCL angesehen wird (entsprechend erfolgte die Zulassung von Ibrutinib in der Erstlinientherapie in der EU). Eine Hochdosischemotherapie mit ASCT ist somit für Patient:innen, die Ibrutinib in der Induktions- und Erhaltungstherapie bekommen, nicht mehr Teil der Standardtherapie.

Die Studien ECHO und SHINE

Im älteren, nicht für intensive Induktionschemotherapie qualifizierenden Patient:innenkollektiv (vormals «nichttransplantationsfähig») wurde in zwei prospektiven, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien – ECHO und SHINE – die Kombination von BTK-Inhibitoren mit dem etablierten Erstlinienregime Rituximab/Bendamustin (R/B) und Rituximab-Erhaltung geprüft.^5,6

ECHO: R/B+Acalabrutinib

Die Hinzunahme von Acalabrutinib führte in der ECHO-Studie zu einer signifikanten Verlängerung des progressionfreien Überlebens (PFS) verglichen mit dem Kontrollarm (R/B und Placebo) mit einer HR von 0,73 (95% CI: 0,57–0,94) (Abb.2). Dieser Benefit erstreckte sich auch über Hochrisiko-Subgruppen (z.B. mit Bulk, Ki-67 ≥30%, blastoide Morphologie). Basierend auf den Resultaten der ECHO-Studie erfolgte die Zulassung durch die EMA und durch Swissmedic für Acalabrutinib in Kombination mit R/B-Induktion und R-Erhaltung.

SHINE: R/B+Ibrutinib

Die ähnlich konzipierte SHINE-Studie untersuchte die Hinzunahme von Ibrutinib zu R/B, wobei mit einer signifikanten Verlängerung des PFS ebenso der primäre Endpunkt erreicht wurde.⁶

Einschränkend sei erwähnt, dass für Ibrutinib in Kombination mit R/B aus einer Reihe von Gründen keine Zulassung besteht; generell sollte bei älteren Patient:innen mit MCL der Einsatz der BTK-Inhibitoren-haltigen Dreifachkombination unter Berücksichtigung der klinischen Gesamtsituation sowie der Abwägung von potenziellem Benefit, individuellen Therapiezielen und Toxizitätsrisiken erfolgen.

ENRICH:chemotherapiefreie Erstlinie

Aktuell werden verschiedene Studien durchgeführt, mit dem Ziel, chemotherapiefreie Erstlinienoptionen insbesondere bei älteren Patient:innen zu etablieren. Von der ENRICH-Studie liegen bereits Resultate vor. In dieser Studie wurden Patient:innen ≥60 Jahre mit unbehandeltem MCL (Stadium II–IV) in zwei Behandlungsarme randomisiert: Ibrutinib plus Rituximab gefolgt von Ibrutinib bis zu Progression oder inakzeptabler Toxizität vs. Rituximab plus Chemotherapie (R/B oder R-CHOP). In beiden Armen erhielten die Patient:innen eine Rituximab-Erhaltungstherapie (12 Zyklen, Zyklusintervall 8 Wochen).

Dabei bot die Kombination von Ibrutinib und Rituximab ein insgesamt signifikant längeres PFS verglichen mit der Kombination von Rituximab und Chemotherapie bei geringerer Hämatotoxizität.⁷ Allerdings war gemäss Subgruppenanalyse das PFS zwischen den mit Rituximab/Ibrutinib und mit Rituximab/Bendamustin behandelten Patient:innen nicht signifikant unterschiedlich. Auch sind die Daten der ENRICH-Studie nur begrenzt auf Patient:innen mit Hochrisiko-Merkmalen (hoher MIPI-Score, blastoide Morphologie, TP53-Mutation oder p53-Überexpression) übertragbar.

Therapie im Rezidiv

Generell sollten bei jeder Rezidivsituation Patient:innen-, Krankheits- und therapiespezifische Faktoren evaluiert (z.B. Komorbiditäten, Allgemeinzustand; Proliferationsindex, TP53-Aberration, blastoide Histologie; Ansprechen und Toxizität der Vortherapien) und anhand von diesen die Therapiewahl und individuellen Therapieziele besprochen werden.¹

Zudem soll bei der Behandlung von Patient:innen im ersten Rezidiv des Mantelzelllymphoms unterschieden werden zwischen BTKi-naiven Patient:innen und solchen, die schon BTKi-vorexponiert waren.¹

Rezidiv nach Chemoimmuntherapie

Für die Behandlung von BTKi-naiven Patient:innen sind Ibrutinib und Acalabrutinib als Monotherapie zugelassen und die Therapie wird gewöhnlich bis zur Krankheitsprogression oder bis zu unakzeptabler Toxizität weitergeführt. Im retrospektiven Vergleich mit Chemoimmuntherapien sind Vorteile bezüglich Verträglichkeit und bei Patient:innen mit frühem Rezidiv nach Chemoimmuntherapie (<2 Jahren) ein längeres PFS für die Therapie mit Ibrutinib belegt.⁸

Für den direkten Vergleich von Ibrutinib und Acalabrutinib gibt es bei Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem MCL keine Daten, jedoch bei Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), bei denen im prospektiv randomisierten Vergleich ein günstigeres Nebenwirkungsprofil für Acalabrutinib demonstriert wurde.^9,10

Das Ansprechen auf kovalente BTKi (cBTKi) ist unterschiedlich: Während bei Patient:innen, die eine komplette Remission (CR) erreichen, diese oft über einen langen Zeitraum anhalten kann, spricht die Erkrankung bei etwa einem Drittel der Patient:innen nicht auf die Therapie an.¹ Mittels «2^nd line BTKi-MIPI»-Score, in den zusätzlich zu den bekannten MIPI-Faktoren auch der Proliferationsindex Ki-67 und die rezidivfreie Zeit einfliessen, kann das Risiko für eine frühe Progression unter cBTKi abgeschätzt werden.¹¹

Für Patient:innen mit einem hohen Risiko für eine frühe Progression, die für eine nachfolgende CAR-T-Zell-Therapie infrage kommen, besteht die Empfehlung für engmaschiges Monitoring und gegebenenfalls frühzeitige Kontaktaufnahme mit einem CAR-T-Zell-Zentrum.¹²

SYMPATICO: Ibrutinib+Venetoclax

Aktuell gibt es verschiedene Ansätze, durch eine Kombinationstherapie die Effektivität der BTKi-basierten Rezidivtherapie zu verbessern. In der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie SYMPATICO wurde die Kombination von Ibrutinib und Venetoclax gegenüber Ibrutinib und Placebo verglichen.¹³ Die Patient:innen im experimentellen Arm erhielten Ibrutinib bis zur Progression und Venetoclax während der ersten 24 Monate.

Die Kombinationstherapie war hinsichtlich der progressionsfreien Zeit und der Ansprechraten gegenüber der Ibrutinib-Monotherapie überlegen, allerdings bei vermehrter Toxizität. Bemerkenswerterweise profitierten auch Patient:innen mit TP53-Mutation als Hochrisikocharakteristikum von der Kombination.¹³

SAKK 36/13: Ibrutinib+Bortezomib

In der Phase-I/II-Studie SAKK 36/13, die in mehreren Zentren in der Schweiz und einigen deutschen und italienischen Zentren durchgeführt wurde, wurde die Kombination von Ibrutinib mit dem Proteasominhibitor Bortezomib evaluiert.¹⁴ Damit konnte eine Gesamtansprechrate von 87% erreicht werden, wobei 75% der Patient:innen ein oder mehrere Hochrisikomerkmale aufwiesen (hohe Proliferationsrate, TP53-Aberration, blastoide/pleomorphe Histologie).¹⁴

Rezidiv nach cBTKi-Expositionoder Progression unter cBTKi

Bei einer Progression unter cBTKi-Therapie waren die Möglichkeiten bis vor Kurzem limitiert und das Überleben mit konventionellen Therapien oftmals kurz (median acht Monate). Dank neuer Optionen besteht die Aussicht auf Verbesserungen in dieser herausfordernden Situation.

Brexucabtagen autoleucel

Mit der CD19-CAR-T-Zell-Therapie Brexucabtagen autoleucel wurden in einer Phase-II-Studie eine Ansprechrate von 91% und eine mediane Gesamtüberlebenszeit von knapp 47 Monaten erreicht.¹⁵

BRUIN: Pirtobrutinib

Eine weitere Option stellt die Therapie mit dem nichtkovalenten BTKi (ncBTKi) Pirtobrutinib dar.¹⁶ In der MCL-Kohorte der Phase-II-Studie BRUIN haben 49% der Patient:innen mit Progression unter cBTKi-Vorbehandlung angesprochen bei gleichzeitig guter Verträglichkeit der Therapie. So kann Pirtobrutinib auch bei Patient:innen eingesetzt werden, bei denen eine CAR-T-Zell-Therapie nicht infrage kommt oder nicht unmittelbar möglich ist.

Aus Real-World-Daten des EMCL-Registers geht hervor, dass Pirtobrutinib in rund 50% der Fälle als überbrückende Therapie bis zur CAR-T-Zell-Therapie eingesetzt wird.¹⁷

Sowohl für Brexucabtagen autoleucel als auch für Pirtobrutinib bestehen sowohl in der EU als auch in der Schweiz entsprechende Zulassungen, die sich jedoch in den Details voneinander unterscheiden.

CD3xCD20-Antikörper

Wie bei anderen Lymphomentitäten wird auch beim MCL der Einsatz von bispezifischen CD3xCD20-Antikörpern weiter entwickelt, mit ebenfalls vielversprechenden Resultaten bezüglich der klinischen Aktivität; allerdings sollte nach aktuellem Kenntnisstand beim Einsatz von bispezifischen CD3xCD20-Antikörpern beim MCL besonderes Augenmerk der Vorbeugung und Behandlung des recht häufig auftretenden und teils sehr ausgeprägten Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) geschenkt werden.¹⁸

Literatur: