Dara-R en traitement d’entretien dans le NDMM? – Tec-Dara: nouveau standard dans le MM r/r?

Après une autogreffe de cellules souches, le traitement d’entretien par lénalidomide constitue le standard chez les patient·es atteint·es d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Les résultats de l’étude AURIGA, présentés lors du congrès ASH 2025, montrent que l’ajout de daratumumab peut améliorer l’efficacité du traitement. Dans le myélome multiple récidivant/réfractaire, le teclistamab – un anticorps bispécifique ciblant la BCMA – en association avec le daratumumab, anticorps anti-CD38, a notamment démontré des résultats convaincants. Selon les données prometteuses de l’étude MajesTEC-3, cette combinaison pourrait devenir un nouveau standard en deuxième ligne et au-delà.

Myélome multiple nouvellement diagnostiqué (NDMM)

Taux élevés de rémission profonde grâce à l’entretien par lénalidomide plus daratumumab

Les patient·es présentant une maladie résiduelle minimale (MRD) positive après autogreffe de cellules souches (ASCT) ont un risque élevé de rechute. Dans l’étude de phaseIII AURIGA, 200 patient·es atteint·es de NDMM ont reçu un traitement d’induction sans anticorps anti-CD38 suivi d’une ASCT.¹

En traitement d’entretien, les patient·es ont été randomisé·es pour recevoir du lénalidomide (R) seul ou en association avec le daratumumab (D-R) pendant un maximum de 36 cycles (q4w). La MRD a été évaluée par séquençage de nouvelle génération (NGS) à 12, 18, 24 et 36 mois après le début du traitement d’entretien.

Avec un suivi médian de 40,3 mois, 60,6% des patient·es du bras daratumumab versus 29,7% du bras contrôle ont atteint une MRD négative à une sensibilité de 10^–5 (p<0,0001) et 36,4% versus 13,9% une MRD négative à 10^–6 (p=0,0003). Le risque de progression ou de décès a été réduit de 45% (HR: 0,55; IC à 95%: 0,33–0,91; p=0,0183). Après 36 mois, 76,8% versus 61,4% des patient·es étaient en vie sans progression de la maladie. Lorsque la MRD négative à 10^–5 était atteinte, aucun·e des 29 patient·es du bras D-R versus 2 des 8 (25%) du bras R n’a présenté de progression, avec une MRD négative à 10^–6, aucun des 19 ni des 2 patient·es respectivement n’a progressé.

Une MRD négative persistante ≥12 mois a été observée chez 29,3% versus 7,9% (10^–5) et 19,2% versus 2,0% (10^–6) des patient·es sous D-R versus R. Parmi les patient·es à risque standard, moins de patient·es du bras D-R que du bras R sont redevenu·es MRD positif·ves après obtention de la négativité (20,0% vs 32,0%). Chez les patient·es à haut risque de récidive, 54,5% (6/11) dans le bras D-R et 33,3% (1/3) dans le bras R sont redevenu·es MRD positif·ves. Une MRD négative à une sensibilité de 10^–5 évoluait plus fréquemment vers une repositivation qu’une MRD négative à 10^–6. Cela souligne l’importance d’une rémission profonde comme objectif thérapeutique, ont insisté les auteur·es. Au cours de l’étude, davantage de patient·es sous daratumumab que sous lénalidomide seul ont atteint une MRD négative, et celle-ci a été maintenue plus longtemps.

Conclusion

Un traitement d’entretien par lénalidomide plus daratumumab après ASCT a permis d’augmenter les taux de MRD négative par rapport au traitement d’entretien par lénalidomide seul. Une rémission plus profonde ou une MRD négative prolongée était associée à une prolongation de la survie sans progression (PFS).

La quadrithérapie induit une MRD négative profonde et durable

Une MRD négative persistante (≥12 mois) est mieux corrélée à la survie que la meilleure valeur de MRD mesurée à un moment donné. L’étude de phaseIII BENEFIT a évalué une MRD négative persistante à une sensibilité de 10^–5 entre les mois 12 et 24. Les résultats ont été présentés avec un suivi médian de 33,4 mois.²

L’étude randomisée BENEFIT a comparé l’ajout de bortézomib à un traitement par isatuximab, lénalidomide et dexaméthasone (Isa-VRd vs IsaRd) chez 270 patient·es atteint·es de NDMM inéligibles à la transplantation. L’isatuximab et le lénalidomide ont été administrés jusqu’à progression, le bortézomib hebdomadairement pendant 18 mois et la dexaméthasone pendant 12 mois. Le critère d’évaluation principal de l’étude était la MRD négative.

Après un suivi médian de 33,4 mois, 27% (Isa-VRd) et 37% (IsaRd) des patient·es avaient interrompu le traitement, principalement en raison d’une progression de la maladie. Des rémissions plus profondes ont été observées à tous les temps d’évaluation avec Isa-VRd plutôt qu’avec IsaRd. Après 12 mois, 18 et 24 mois, respectivement 42%, 65% et 72% des patient·es sous Isa-VRd ont atteint au moins une réponse complète (≥CR), versus 23%, 37% et 49% sous IsaRd. Le taux de réponse avec au moins une très bonne réponse partielle (≥VGPR) dans le bras Isa-VRd est passé de 84% à 6 mois à 95% à 24 mois.

À 12, 18 et 24 mois, les taux de MRD négative à 10^–5 et 10^–6 étaient significativement plus élevés sous Isa-VRd que sous IsaRd. MRD négative (10^–5) à 12, 18 et 24 mois: 51%, 53% et 44% des patient·es sous Isa-VRD versus 21%, 26% et 26% sous IsaRd; à 10^–6: 32%, 36% et 34% versus 13%, 17% et 18%. Une MRD négative persistante a été observée chez 34% versus 16% (10^–5) et 21% versus 7% (10^–6) des patient·es. Les patient·es présentant une translocation t(11;14) ont montré des taux de MRD négative plus faibles. Aucun nouveau signal de sécurité n’a été observé.

Conclusion

Le schéma Isa-VRd constitue un nouveau standard pour le traitement des patient·es atteint·es de NDMM inéligibles à la transplantation, ont conclu les auteur·es. L’ajout de bortézomib à IsaRd a amélioré l’efficacité grâce à des taux de MRD négative plus profonds et durables.

Dara-Tec avec des taux de survie sans précédent dans le MM r/r

Si le traitement de première ligne du MM s’est considérablement amélioré ces dernières années, les options innovantes restaient limitées en situation de récidive. Le teclistamab est un anticorps bispécifique ciblant la BCMA qui, via la liaison au CD3 des lymphocytes T, induit des réponses profondes et durables. Son association au daratumumab, un anticorps anti-CD38 déjà bien établi dans le myélome, a été évaluée dans l’étude de phaseIII MajesTEC-3 chez des patient·es ayant reçu 1 à 3 lignes de traitement antérieures.³

Au total, 587 patient·es ont été randomisé·es pour recevoir du teclistamab plus daratumumab (Tec-Dara) ou daratumumab associé au pomalidomide plus dexaméthasone (DPd) ou au bortézomib plus dexaméthasone (DVd), selon le choix du·de la médecin traitant·e. L’administration sous-cutanée de teclistamab suivait le calendrier du daratumumab, avec un passage à des injections mensuelles dès le 7e cycle. Le critère d’évaluation primaire était la PFS.

Les patient·es inclus·es dans l’étude reflétaient la pratique clinique quotidienne, avec un âge médian de 63–64 ans et 8–11% de patient·es ≥75 ans. Environ 8% étaient au stadeISSIII, 14% présentaient des lésions extramédullaires et 35–36% une cytogénétique à haut risque. Les patient·es avaient reçu en médiane deux lignes antérieures; 85% étaient réfractaires à un agent immunomodulateur (IMiD), le plus souvent au lénalidomide.

Après un suivi médian de 34,5 mois, 71,0% des patient·es sous Tec-Dara étaient encore sous traitement versus 28,3% sous DPd/DVd. Les arrêts étaient dus à une progression de la maladie chez 7,4% versus 57,9% et à des effets indésirables chez 4,6% versus 5,5% des patient·es. Le critère d’évaluation primaire a été atteint avec un rapport de risque de 0,17 (IC à 95%: 0,12–0,23; p<0,0001). Après 36 mois, 83,4% versus 29,7% des patient·es étaient sans progression. La courbe de Kaplan-Meier de la PFS montrait un plateau à partir d’environ 6 mois suivant le début du traitement. Tous les sous-groupes analysés ont bénéficié de Tec-Dara par rapport à DPd/DVd, y compris les ≥75 ans (HR: 0,35; IC 95%: 0,14–0,89), les patient·es prétraité·es par anti-CD38 (HR: 0,19; IC 95%: 0,05–0,67), les patient·es réfractaires au lénalidomide (HR: 0,17; IC 95%: 0,12–0,24) ainsi que les patient·es au stadeISSIII (HR: 0,31; IC 95%: 0,12–0,79), avec maladie extramédullaire (HR: 0,33; IC 95%: 0,17–0,63) ou cytogénétique à haut risque (HR: 0,15; IC 95%: 0,09–0,25).

Le taux de réponse était de 89,0% versus 75,3%. 77,3% des patient·es dans le bras Tec-Dara versus 23,3% dans le bras contrôle ont atteint une rémission complète stringente (sCR); 81,8% versus 32,1% ont obtenu au moins une rémission complète (≥CR). Le délai médian jusqu’à la première réponse était de 1,2 mois dans les deux bras et le temps jusqu’à la première réponse ≥CR de 6,9 mois. La médiane de la durée de la réponse (DOR) n’était pas atteinte sous Tec-Dara et était de 23,5 mois dans le bras contrôle. À 36 mois, le taux de DOR était de 88,5% versus 36,4%. Une MRD négative (10^–5) a été observée chez 58,4% versus 17,1% des patient·es évaluables. L’OS était significativement prolongée sous Tec-Dara par rapport au bras témoin, avec un rapport de risque de 0,46 (IC 95%: 0,32–0,65) (p<0,0001). À 36 mois, 83,3% versus 65,0% des patient·es étaient en vie dans les deux bras de l’étude.

Le profil de sécurité était globalement comparable entre les bras. La neutropénie dominait parmi les effets indésirables hématologiques (tous grades: 78,4% versus 82,8%; grade3–4: 75,6% versus 78,6%). Parmi les effets indésirables non hématologiques figuraient notamment la diarrhée (tous grades: 51,9% versus 30,7%; grade3–4: 3,5% versus 2,4%), la toux (tous grades: 48,1% versus 22,8%; grade3–4: 0,4% versus 0%) et la pyrexie (tous grades: 36,7% versus 19,0%; grade3–4: 1,4% versus 0,3%). Un syndrome de libération de cytokines (SRC) est survenu chez 60,1% des patient·es sous Tec-Dara, dont 44,2% de grade1 et 15,9% de grade2. Tous les SRC ont été résolus et aucun nouveau grade2 n’a été rapporté après le premier cycle. Les effets indésirables liés au traitement ont entraîné le décès de 7,1% versus 5,9% patient·es. Dans le bras Tec-Dara, 4,6% (n=13) des décès étaient dus à des infections. L’étude a recruté d’octobre 2021 à septembre 2023, pendant la pandémie de Covid-19 et avant la disponibilité de recommandations sur le traitement par anticorps bispécifiques. En février 2023, le protocole de l’étude MajesTEC-3 a été amendé pour inclure une prophylaxie antimicrobienne et des mesures établies de radiothérapie guidée par l’image (IgRT). Par la suite, un seul décès lié à une infection a été rapporté. Les infections de grade ≥3 sont survenues principalement au cours des 6 premiers mois. Le risque d’aggravation des symptômes du myélome a été réduit de moitié avec Tec-Dara versus DPd/DVd (HR: 0,50; IC à 95%: 0,34–0,72; p=0,0002).

Conclusion

Tec-Dara a démontré une efficacité jusqu’alors inégalée chez les patient·es atteint·es de myélome récidivant ou réfractaire. Après 3 ans, 83,4% des patient·es étaient sans progression. Le plateau de la courbe de PFS à partir d’environ 6 mois suggère la possibilité d’une guérison fonctionnelle, selon les auteur·es. En raison du risque d’infection, une prophylaxie adaptée, un monitoring étroit et l’application de l’IgRT établie sont préconisés.

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