Une étape majeure dans le traitement du carcinome mammaire

Le développement des conjugués anticorps-médicament («antibody-drug conjugates», ADC) a profondément modifié le traitement, en particulier du carcinome mammaire métastasé, et a nettement amélioré le pronostic des patient·es. Depuis l’autorisation du premier ADC en Suisse en 2013, plusieurs nouvelles préparations ont été introduites. Les ADC associent les avancées majeures de l’oncologie de précision à l’effet cytotoxique de la chimiothérapie.

Principe de fonctionnement desADC

Les conjugués anticorps-principe actif se composent de trois éléments: un anticorps monoclonal qui se lie à un antigène spécifique (HER2 ou TROP2) à la surface de la cellule tumorale et permet d’acheminer le principe actif (le cytostatique) vers la cible souhaitée; un élément de liaison (linker); et le cytostatique lui-même, qui constitue la charge active (payload). Après la liaison de l’ADC à la cellule tumorale et l’internalisation intracellulaire du complexe, l’agent chimiothérapeutique est libéré à au sein de la cellule. La chimiothérapie est ainsi délivrée de manière ciblée à l’endroit où un effet cytotoxique à forte dose est recherché.

Le tableau 1 présente un aperçu des différents ADC.

Trastuzumab emtansine (T-DM1, Kadcyla®)

Le trastuzumab emtansine (T-DM1, Kadcyla®) a été le premier ADC autorisé en 2013 pour le traitement du carcinome mammaire HER2-positif. Dans l’étude EMILIA, le T-DM1 a été évalué comme traitement de deuxième ligne du carcinome mammaire HER2-positif métastasé, comparativement à la capécitabine/lapatinib. Un avantage significatif en termes de survie a ainsi été démontré dans le groupe T-DM1 (gain d’OS de 5,8 mois, 30,9 mois vs 25,1 mois; HR: 0,68), avec moins d’effets indésirables de grade ≥3 (41% vs 57%).¹ Le T-DM1 est ainsi devenu à l’époque le traitement standard de deuxième ligne du carcinome mammaire HER2-positif métastasé. Avec l’autorisation du trastuzumab déruxtécan, le T-DM1 a ensuite été relégué à une ligne de traitement ultérieure. En situation adjuvante, l’étude KATHERINE a montré que chez les patient·es atteint·es d’un carcinome mammaire HER2-positif sans réponse pathologique complète (pCR) après un traitement néoadjuvant, un traitement post-néoadjuvant par T-DM1 (vs trastuzumab) permettait d’obtenir un bénéfice significatif en termes de survie sans maladie (DFS) et de survie globale (DFS à sept ans +13,7%, 80,8% vs 67,1%; OS à sept ans +4,7%, 89,1% vs 84,4%; HR: 0,66).² Le T-DM1 constitue donc actuellement le traitement de référence chez les patient·es n’ayant pas obtenu de réponse pathologique complète après une chimiothérapie néoadjuvante associée à un blocage HER2. Selon l’étude DestinyBreast05 présentée au congrès ESMO 2025, on peut s’attendre à ce que le traitement post-néoadjuvant par T-DM1 soit remplacé à l’avenir par le T-DXd.

Trastuzumab déruxtécan (T-DXd, Enhertu®)

L’introduction du T-DXd en 2021 a profondément modifié la prise en charge du carcinome mammaire HER2-positif métastasé. Par ailleurs, l’inclusion dans les études de patient·es présentant un statut HER2 low (IHC 1+ ou 2+ avec FISH négative) ou HER2 ultralow (IHC 0, coloration membranaire de 1% à ≤10% des cellules tumorales), auparavant traité·es comme HER2-négatives, a ouvert une option thérapeutique entièrement nouvelle.

Dans l’étude DestinyBreast03, le T-DXd a été comparé au traitement standard de deuxième ligne de l’époque, le T-DM1, chez des patient·es atteint·es d’un carcinome mammaire HER2-positif en deuxième ligne de traitement. Le T-DXd a montré un bénéfice majeur en termes de survie sans progression (PFS +21,8 mois, 29 mois vs 7,2 mois; HR: 0,3), de survie globale (OS +9,9 mois, 52,6 mois vs 42,7 mois; HR: 0,73), ainsi que de taux de réponse (ORR: 79,7% vs 34,9%) et de durée de réponse (DoR: 20,8 mois vs 10,3 mois).³ Le T-DXd a ainsi été établi comme nouveau standard thérapeutique de deuxième ligne.

Il convient de souligner que le T-DXd présente un effet bystander marqué: le cytostatique déruxtécan libéré est perméable aux membranes et peut diffuser dans les tissus environnants après sa libération dans la cellule tumorale, atteignant ainsi également les cellules tumorales voisines sans expression de HER2. Ce mécanisme explique de manière simplifiée l’effet de cet ADC dans les carcinomes mammaires HER2 low et HER2 ultralow. Dans l’étude DestinyBreast04, des patient·es présentant une expression HER2 low et ayant reçu au moins une ligne antérieure de chimiothérapie palliative ont été traité·es par T-DXd versus une chimiothérapie standard. Un bénéfice significatif a été observé en termes de PFS (+4,8 mois, 9,9 mois vs 5,1 mois) et d’OS (+6,1 mois, 22,9 mois vs 16,8 mois; HR: 0,69).⁴ Sur la base de ces données et de l’autorisation consécutive du T-DXd dans les tumeurs HER2 low, les options thérapeutiques de ces maladies auparavant considérées comme HER2-négatives ont été considérablement élargies.

Dans l’étude DestinyBreast06, outre les patient·es présentant une expression HER2 low, 153 patient·es supplémentaires (17,7%) avec une expression HER2 ultralow ont été incluses et traité·es par T-DXd versus une chimiothérapie standard après un traitement endocrinien palliatif préalable (contrairement à l’étude DestinyBreast04 sans chimiothérapie antérieure). Le T-DXd a permis d’obtenir un bénéfice significatif en termes de PFS (+5 mois, 13,2 mois vs 8,2 mois; HR: 0,62), avec des résultats comparables dans le sous-groupe HER2 ultralow, bien que sur un petit nombre de patient·es.⁵ Les données de survie globale sont encore en attente.

Dans l’étude DestinyBreast09 présentée en 2025, trois bras thérapeutiques ont été comparés en première ligne palliative: T-DXd plus pertuzumab, le traitement standard taxane/trastuzumab/pertuzumab (THP) et T-DXd en monothérapie. La combinaison T-DXd/pertuzumab a montré un bénéfice significatif de 13,8 mois en termes de PFS (40,7 mois vs 26,9 mois; HR: 0,56) par rapport au traitement standard THP. Les données concernant le bras T-DXd en monothérapie sont encore en attente.⁶ La question de savoir si une induction par T-DXd suivie d’un traitement par trastuzumab/pertuzumab serait suffisante reste ouverte.

Sacituzumab govitécan (SG, Trodelvy®)

Le sacituzumab govitécan (SG) est dirigé contre TROP2, une protéine de surface surexprimée dans de nombreuses tumeurs solides et impliquée dans la signalisation, la croissance et la prolifération cellulaires. Dans l’étude ASCENT, des patient·es atteint·es d’un carcinome mammaire triple négatif métastasé ont été traité·es par SG versus une chimiothérapie standard après au moins deux lignes de traitement antérieures. Le SG a montré un bénéfice significatif en termes de PFS de 3,1 mois (4,8 vs 1,7 mois; HR: 0,41), de survie globale de 4,9 mois (11,8 vs 6,9 mois; HR: 0,51) et de taux de réponse (31% vs 4%).⁷ Depuis l’autorisation du SG en 2021, une option de traitement par ADC est ainsi également disponible pour les patient·es atteint·es d’un carcinome mammaire triple négatif. Les études ASCENT03 et ASCENT04 présentées en 2025 ont évalué le SG comme traitement palliatif de première ligne du carcinome mammaire triple négatif (ASCENT03: PD-L1 négatif, SG vs chimiothérapie standard; ASCENT04: PD-L1 positif [CPS ≥10], SG plus pembrolizumab [inhibiteur de PD-1] vs chimiothérapie+pembrolizumab). Dans les deux études, un bénéfice significatif en termes de PFS a été démontré; les résultats de survie globale restent à attendre.

Dans l’étude TROPiCS02, des patient·es lourdement prétraité·es atteint·es d’un carcinome mammaire à récepteurs hormonaux positifs/HER2-négatifs ont été traité·es par SG versus une chimiothérapie standard, avec un bénéfice significatif de 3,2 mois sur la survie globale (14,4 mois vs 11,2 mois; HR: 0,79).⁸ Le SG constitue ainsi une option thérapeutique tant pour les carcinomes mammaires à récepteurs hormonaux positifs/HER2-négatifs que pour les carcinomes mammaires triple négatifs.

Datopotamab déruxtécan (Dato-DXd, Datroway®)

Le datopotamab déruxtécan est un anticorps également dirigé contre TROP2, utilisant le déruxtécan comme agent cytotoxique. Dans l’étude TROPION-Breast01, des patient·es atteint·es d’un carcinome mammaire à récepteurs hormonaux positifs/HER2-négatifs, prétraité·es par plusieurs lignes thérapeutiques, ont été traité·es par Dato-DXd versus une chimiothérapie standard. Un bénéfice significatif a été observé en termes de PFS (+2 mois, 6,9 mois vs 4,9 mois; HR: 0,63) et de taux de réponse (ORR: 36% vs 22,9%). Les données de survie globale sont encore en attente. Sous Dato-DXd, la fréquence des effets indésirables de grade ≥3 était nettement plus faible (20,8% vs 44,7%).⁹

Profil d’effets indésirables

Les ADC peuvent entraîner des effets indésirables sévères. Une sélection rigoureuse des patient·es, un suivi étroit comprenant des contrôles cliniques, biologiques et radiologiques réguliers, ainsi qu’une prophylaxie médicamenteuse appropriée des effets indésirables sont donc indispensables. La fréquence et la sévérité des effets indésirables varient selon l’ADC, notamment en fonction du cytostatique utilisé comme charge active. Les effets indésirables les plus fréquents comprennent la fatigue, les nausées, l’anorexie, la diarrhée, l’hématotoxicité, l’élévation des transaminases, la neuropathie périphérique et l’alopécie.^1–9 En particulier sous traitement par T-DXd et Dato-DXd, une surveillance attentive de la toxicité pulmonaire potentielle, avec risque de pneumopathie interstitielle/pneumonie, est requise. Sous T-DXd, une pneumonite a été rapportée chez 10 à 12% des patient·es, dont 2 à 3% avec une sévérité de grade ≥3.^3–5 Une toxicité cardiaque peut survenir rarement.

Discussion et perspectives d’avenir

Les ADC, en tant que thérapies ciblées hautement efficaces, ont révolutionné et considérablement élargi les options thérapeutiques pour l’ensemble des sous-types moléculaires du carcinome mammaire. L’inclusion de patient·es présentant un statut HER2 low a en outre permis d’identifier et de traiter un sous-groupe thérapeutiquement pertinent entièrement nouveau. La séquence thérapeutique optimale reste à définir et fait encore l’objet de discussions. Pour l’avenir, on peut s’attendre à ce que d’autres thérapies combinées associant des inhibiteurs de CDK4/6, des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et/ou des inhibiteurs de PARP soient évaluées, et à ce que de nouvelles cibles ainsi que des technologies de linker et de payload optimisées soient développées. On peut également s’attendre à ce que les ADC redéfinissent à l’avenir la prise en charge du carcinome mammaire précoce; les premières données prometteuses en traitement néoadjuvant ont été présentées dans l’étude DestinyBreast11 lors du congrès ESMO 2025.

Littérature: