Nouvelle directive de l’ERS/EBMT sur le traitement de la cGvHD pulmonaire

La maladie chronique du greffon contre l’hôte (cGvHD) est une complication grave qui peut survenir après une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (aHSCT). Une nouvelle directive sur le traitement devrait faciliter le diagnostic et la prise en charge thérapeutique dans la pratique.

La maladie chronique du greffon contre l’hôte (cGvHD) survient lorsque les lymphocytes T immunocompétents du greffon du donneur reconnaissent le tissu de l’hôte comme étranger en raison de différences d’histocompatibilité et déclenchent une réaction immunitaire contre lui», a expliqué la Pre Dre méd. Daiana Stolz de la clinique universitaire de Fribourg-en-Brisgau. Les lymphocytes T jouent un rôle central dans le déclenchement de la cGvHD. Il est probable que les lymphocytes T auxiliaires CD4+ soient également impliqués. La cGvHD entraîne des lésions tissulaires dans différents organes, dont la peau, le tractus gastro-intestinal, le foie et les poumons, et peut se manifester sous une forme aiguë ou chronique.¹

Elle peut s’exprimer de plusieurs manières dans les poumons, généralement par une bronchiolite oblitérante (BO). Cette dernière peut survenir entre 100 jours et 2 ans après la greffe et touche 14% des receveurs d’une HSCT.^1,2 Les facteurs de risque comprennent une altération de la fonction pulmonaire avant l’HSCT, une séropositivité au CMV (cytomégalovirus), une maladie pulmonaire avant la greffe et des donneurs de sexe féminin ou non apparentés.

Diagnostic difficile

L’un des défis de la maladie est le diagnostic, car il ne portait que sur la fonction pulmonaire jusqu’à présent. Des échantillons de tissus sont toutefois nécessaires pour un diagnostic précis de la BO, ce qui peut poser problème. La biopsie pulmonaire d’une BO montre, entre autres, des cicatrices claires et denses riches en éosinophiles dans les bronchioles, ce qui entraîne un certain rétrécissement luminal.³ Histologiquement, il est possible d’identifier plusieurs stades et également des phénotypes tels qu’une bronchiolite constrictive ou lymphocytaire.

Il existe justement de nombreux développements concernant l’utilisation de la TDM dans le diagnostic. Parmi les méthodes diagnostiques les plus récentes et les plus prometteuses, on retrouve la «parametric response mapping» (PRM), qui permet de détecter la BO à partir d’une TDM.⁴ L’analyse précise de paramètres supplémentaires de la fonction pulmonaire peut aussi permettre de détecter potentiellement la maladie plus tôt. Ainsi, la mesure du rinçage d’azote (N₂ washout) est plus sensible que la spirométrie pour détecter une hétérogénéité dans la ventilation.

Une vaste étude portant sur 225 patient·es ayant reçu une aHSCT a montré que seulement 56,5% présentaient un rapport VEMS/CVF abaissé, mais que 95,5% avaient une ventilation pulmonaire accrue (LCI) et 81,8% un score z S_ACIN élevé.⁵

Une étude présentée au congrès de l’ERS révèle que le «N₂ washout» pourrait également servir de test pronostique pour identifier les patient·es à risque de développer une BO ou chez qui une BO est en train de se développer. 1440 visites de 166 patient·es ont été évaluées sur une période de deux ans et il a été déterminé que le risque de développer une BO augmentait significativement avec des scores z LCI^2,5 (OR: 1,0695; p=0,0214), S_ACIN (OR: 1,1050; p=0,0021) et SIll (OR: 1,3002; p<0,0001) plus élevés au cours des deux années de suivi. Cette méthode permettrait de diagnostiquer une BO 4 à 8 mois plus tôt.⁶

Il existe un besoin important non satisfait dans le paysage thérapeutique de la cGvHD. Le taux de survie à deux ans des patient·es atteint·es de BO n’est que de 44% et on manque toujours de traitements efficaces pour la BO après une HSCT. Le risque élevé d’infections pulmonaires et de décès prématuré des patient·es atteint·es de BO souligne la nécessité de développer des traitements plus efficaces et moins toxiques. «De plus, les schémas thérapeutiques actuels sont très complexes, ce qui nous a incités à élaborer une nouvelle directive sur le traitement complète et basée sur des preuves dans ce domaine», a ajouté D. Stolz.

Nouvelle directive sur le traitement des adultes atteints de cGvHD pulmonaire

L’une des questions centrales lors de l’élaboration de la nouvelle directive sur le traitement de la BO était de savoir si les médicaments utilisés jusqu’à présent étaient appuyés par les preuves nécessaires pour recommander leur utilisation chez les adultes présentant le phénotype BO de la cGvHD en plus du traitement immunosuppresseur conventionnel.

Il s’agissait également de déterminer comment et à quelle fréquence ces adultes devaient être réexaminés et s’il fallait prêter attention à d’autres mesures de santé, telles que la vaccination, la prophylaxie des infections, la réhabilitation respiratoire, le sevrage tabagique ou l’oxygénothérapie à long terme. Les recommandations récemment élaborées par l’European Respiratory Society (ERS) et l’European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) sont toutes, sans exception, conditionnelles, car le nombre et la pertinence des études disponibles faisaient encore défaut dans de nombreux domaines. De plus, les études étaient très hétérogènes en termes de protocoles, de critères d’évaluation, etc.⁷

Les nouvelles recommandations de traitement de première ligne:

• Chez les adultes présentant le phénotype BO de la cGvHD pulmonaire, il est recommandé d’utiliser des corticostéroïdes inhalés, avec ou sans bêta-agonistes de longue durée d’action, en plus du traitement immunosuppresseur conventionnel.

• Chez ces patient·es, l’utilisation de fluticasone, d’azithromycine et/ou de montélukast est recommandée en plus du traitement immunosuppresseur conventionnel.

Les recommandations de traitement de deuxième ligne:

• Chez les adultes présentant le phénotype BO de la cGvHD pulmonaire, il est recommandé d’utiliser soit l’imatinib en plus du traitement immunosuppresseur conventionnel, soit un traitement immunosuppresseur conventionnel seul.

• Chez ces patient·es, il est recommandé de ne pas utiliser l’ibrutinib en plus du traitement immunosuppresseur conventionnel.

• Chez les adultes présentant le phénotype BO progressive de la cGvHD pulmonaire, il est recommandé d’utiliser la photophérèse extracorporelle en plus du traitement immunosuppresseur conventionnel.

• Chez les adultes présentant le phénotype BO de la cGvHD pulmonaire, il est recommandé d’utiliser soit le ruxolitinib en plus du traitement immunosuppresseur conventionnel, soit un traitement immunosuppresseur conventionnel seul.

• Chez ces patient·es, il est recommandé d’utiliser soit un traitement immunosuppresseur par le bélumosudil, soit un traitement immunosuppresseur conventionnel.

Recommandation pour le stade terminal:

• Une transplantation pulmonaire est proposée comme traitement salvateur chez des adultes bien sélectionnés présentant le phénotype BO de la cGvHD pulmonaire au stade terminal.⁷

La Dre méd. Saskia Bos, de l’hôpital universitaire de Louvain, a présenté la nouvelle directive et a attiré l’attention sur le fait qu’une bonne collaboration entre le service d’hématologie et celui des maladies respiratoires, ainsi qu’une orientation précoce vers un spécialiste des voies respiratoires, constituent la base du meilleur traitement possible.

Au cours de l’élaboration de la nouvelle directive, il est apparu clairement qu’il fallait davantage d’études, mais aussi des études standardisées, et qu’il fallait inclure des données sur la qualité de vie et des questionnaires destinés aux patient·es. En outre, l’accent doit être mis sur les nouveaux biomarqueurs qui peuvent illustrer individuellement la réaction des patient·es au traitement.