ECTRIMS: état de l’art – biomarqueurs sériques de la PIRA

Bien que les traitements actuels permettent généralement de bien contrôler l’activité inflammatoire aiguë de la sclérose en plaques (SEP), une progression de la maladie indépendante des poussées (PIRA) survient néanmoins fréquemment. Le risque individuel reste toutefois difficile à estimer, et la détection précoce de la PIRA constitue l’un des principaux défis dans la prise en charge de la SEP. Les biomarqueurs sanguins prennent dans ce contexte une importance croissante et pourraient, à l’avenir, contribuer à un diagnostic plus précis ainsi qu’à une individualisation des traitements.

Ces dernières années, des progrès majeurs ont été réalisés dans le traitement de la sclérose en plaques (SEP) et, chez la majorité des personnes concernées, les thérapies médicamenteuses permettent de prévenir de nouvelles poussées ainsi que l’activité inflammatoire aiguë de la maladie. Une progression de la maladie indépendante des poussées («progression independent of relapse activity», PIRA) peut toutefois survenir et conduire, même chez des patient·es par ailleurs traité·es avec succès, à une aggravation du handicap et à une diminution de la qualité de vie. Des études montrent que la PIRA contribue également de manière substantielle à la détérioration clinique chez les patient·es présentant une sclérose en plaques rémittente à un stade précoce.¹L’évaluation du risque individuel de progression future de la maladie en pratique clinique demeure cependant complexe, en raison de l’absence de tests spécifiques. Parallèlement, les méthodes diagnostiques conventionnelles actuelles ne permettent souvent pas de détecter les signes précoces de progression de la maladie. Dans ce contexte, le rôle des biomarqueurs sanguins est d’autant plus crucial que ces analyses non invasives peuvent fournir des informations précieuses sur le profil de risque individuel. Le présent article présente les biomarqueurs les plus pertinents pour une application à large échelle et susceptibles d’être disponibles dans un avenir proche. La question directrice est la suivante: comment les biomarqueurs sériques sont-ils corrélés à la PIRA? Certains biomarqueurs peuvent-ils aider à prédire la PIRA ou à détecter plus finement la progression de la maladie?

Chaîne légère des neurofilaments – NfL

La chaîne légère des neurofilaments (NfL) a suscité ces dernières années un intérêt croissant en tant que biomarqueur des maladies neurologiques.^2-4 Le marqueur NfL est hautement spécifique des lésions neuroaxonales, mais non spécifique de leur étiologie. Il constitue ainsi le premier biomarqueur sérique fiable permettant de quantifier les lésions neuronales.

NfL est un filament intermédiaire spécifique des neurones et fait partie intégrante du cytosquelette des cellules nerveuses. En cas de lésion neuronale, en particulier axonale, NfL est libérée dans le liquide céphalorachidien et traverse la barrière hémato-encéphalique, de sorte que des concentrations élevées se reflètent également dans le sang. Des concentrations élevées de NfL ont été mises en évidence dans un large éventail de maladies neurologiques, notamment après un traumatisme, mais aussi dans la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose en plaques.⁵ Il convient en outre de souligner que les taux sériques de NfL augmentent avec l’âge. Entre 20 et 50 ans, le taux de NfL double, et entre 50 et 70 ans, il triple.⁶ Comment le taux de NfL peut-il fournir des informations pertinentes pour le diagnostic et le suivi des patient·es atteint·es de SEP?

En collaboration avec des collègues de l’étude de cohorte suisse sur la SEP (SMSC – www.smsc.ch), nous avons analysé les valeurs de NfL chez plus de 10000 témoins sains et généré des Z scores et percentiles ajustés à l’âge et à l’IMC. Ceux-ci permettent d’évaluer les lésions neuroaxonales en cours par rapport à des personnes témoins saines de même âge et de même IMC (https://shiny.dkfbasel.ch/baselnflreference/). ⁵

Cette analyse a fourni des résultats particulièrement instructifs. Ainsi, une thérapie efficace était corrélée à des taux sériques de NfL plus faibles, souvent comparables à ceux observés chez des personnes en bonne santé (Z score de 0, correspondant au 50e percentile). Par ailleurs, des poussées récentes, un score EDSS plus élevé, une charge lésionnelle accrue ou encore la présence de lésions actives étaient tous associés de manière indépendante – et au-delà de l’effet du traitement – à des taux de NfL plus élevés. Il convient également de noter que des mesures annuelles de NfL chez les personnes présentant par ailleurs une évolution clinique et paraclinique stable de la maladie au cours de l’année précédente (NEDA-3) ont permis de détecter une activité supplémentaire de la maladie chez une partie des patient·es, lesquel·les ont ensuite présenté une activité significativement plus importante l’année suivante. Ces résultats majeurs ont pu être validés de manière indépendante au sein de la cohorte suédoise de la SEP.⁶

Quelle est, de manière générale, la fiabilité de NfL en tant que marqueur de la progression telle qu’elle est mesurée aujourd’hui, principalement sur la base du score EDSS?

À l’échelle du groupe, les données montrent des corrélations significatives; toutefois, pour une utilisation individuelle dans cette indication spécifique, des biomarqueurs complémentaires seraient souhaitables.⁷ Un Z score élevé constitue néanmoins un prédicteur hautement significatif de poussées futures sous traitement, comme nous l’avons également présenté cette année lors du congrès ECTRIMS (HR: 1,8 [1,27–2,54], p<0,001).⁸ Cela contraste avec les seuils fondés sur des valeurs absolues, qui ne tiennent pas compte de la dépendance à l’âge décrite et entraînent, dans ce contexte, une perte de signal. À l’aide de ces données et formules, nous avons développé une application en ligne permettant aux clinicien·nes de calculer facilement les Z scores ou les percentiles, sur la base des valeurs sériques mesurées, de l’IMC et de l’âge. L’application est accessible via le lien suivant: https:/shiny.dkfbasel.ch/baselnflreference/. Elle est désormais largement utilisée à l’échelle internationale.

Protéine acide fibrillaire gliale (GFAP)

La protéine acide fibrillaire gliale est également une protéine structurelle, principalement exprimée dans les astrocytes. Les astrocytes jouent des rôles essentiels dans le métabolisme synaptique et participent aux réponses neuroimmunologiques. En cas d’activité de la maladie, les concentrations de GFAP augmentent; GFAP est donc considérée comme un marqueur de l’activation, de la prolifération et des lésions astrocytaires. Les concentrations sériques de GFAP présentent également une forte corrélation avec l’âge, ainsi qu’une différence liée au sexe: chez les femmes, les valeurs de GFAP sont en moyenne supérieures de 13,2% à celles observées chez les hommes. Là encore, nous avons pu établir des valeurs de référence au sein d’une cohorte de taille comparable, permettant de calculer des scores Z normalisés pour les mesures de GFAP, de manière analogue aux NfL.⁹

Dans plusieurs études, GFAP a montré une association avec la progression de la maladie indépendante des poussées et pourrait ainsi contribuer à améliorer la prédiction et la détection de la PIRA. De tels biomarqueurs pourraient faciliter l’individualisation du traitement de la SEP et permettre une utilisation plus ciblée des différents médicaments. Nous avons récemment montré que, sous traitement par fingolimod ou par anticorps anti-CD20, des concentrations réduites de GFAP étaient associées à une diminution significative du risque de PIRA au cours des deux années suivantes, tandis que ce risque restait nettement plus élevé en cas de taux durablement élevés.¹⁰ Ces résultats ont depuis été confirmés dans une étude de très grande ampleur portant sur plus de 13000 échantillons sériques issus de la cohorte SMSC. Le risque de progression de la maladie était plus fortement associé à une élévation des taux sériques de GFAP qu’à une augmentation des concentrations sériques de NfL.¹¹

Perspectives et avenir

De nouveaux biomarqueurs grâce à la spectrométrie de masse et à d’autres approches protéomiques?

Les traitements individualisés de la sclérose en plaques ainsi que la détection précoce de la réponse thérapeutique constituent désormais des objectifs réalistes. Dans cette optique, les mesures sanguines de NfL et de GFAP peuvent déjà apporter une aide précieuse. Afin d’identifier, au-delà de NfL et de GFAP, d’autres biomarqueurs pertinents pour la SEP – et en particulier pour la progression de la maladie, un problème encore insuffisamment résolu – nous analysons actuellement des données supplémentaires, notamment dans le cadre du projet de recherche «MassSpecForward».Sur la base de plus de 16000 visites cliniques, associées à des échantillons biologiques collectés de manière standardisée au sein de la SMSC, nous avons apparié des personnes atteintes de SEP présentant une évolution particulièrement sévère de la maladie (notamment avec PIRA) à des personnes atteintes de SEP à évolution plus bénigne, afin d’évaluer si certains marqueurs sanguins permettent de prédire ou de détecter la progression future de la maladie. À cette fin, nous utilisons des technologies innovantes et prometteuses à l’échelle mondiale, telles que la spectrométrie de masse, afin d’analyser de manière aussi exhaustive que possible, et dans un laps de temps réduit, un large éventail de marqueurs potentiellement pertinents.