Susanne Wegener: l’échec de la reperfusion concerne pas uniquement l’AVC

La Prof. Dre méd. Susanne Wegener est médecin-cheffe à la Clinique de neurologie de l’Hôpital universitaire de Zurich. Outre son activité clinique, elle est fortement engagée dans la recherche. L’un de ses axes de recherche majeurs est l’échec de la reperfusion dans l’accident vasculaire cérébral, sujet auquel elle a également consacré une présentation lors du congrès de la SFCNS. Leading Opinions Neurologie & Psychiatrie s’est entretenu avec elle au sujet des avancées dans ce domaine.

Professeure Wegener, pourquoi l’ensemble des neurologues et psychiatres devrait-il s’intéresser à la problématique de l’échec de la reperfusion?

S. Wegener: L’accident vasculaire cérébral est très fréquent. Environ 20000 personnes sont victimes d’un AVC chaque année en Suisse. De nombreuses personnes sont sévèrement touchées, ce qui explique que ce thème est bien connu de nombreux neurologues et psychiatres. La prise en charge se concentre fortement sur la phase aiguë. Dans l’AVC aigu, et en particulier dans l’AVC ischémique, nous pouvons obtenir beaucoup en tentant de rouvrir le vaisseau obstrué. Cependant, nous n’avons pas encore tout résolu et observons chez de nombreuses personnes une reperfusion insuffisante du tissu cérébral malgré les traitements aigus.

Ce sujet est également intéressant car il ne concerne pas uniquement l’AVC, mais de nombreuses affections neurologiques liées à la perfusion sanguine. On sait que, dans certaines démences, la perfusion de régions cérébrales spécifiques est diminuée. Cela est moins manifeste que dans l’AVC, mais ici aussi, une approche thérapeutique visant à améliorer la perfusion des petits vaisseaux pourrait être bénéfique. L’échec de la reperfusion est un concept issu d’autres disciplines médicales, telles que la cardiologie et l’anesthésiologie, qui a été transposé à la recherche sur l’AVC et pourrait être étendu à d’autres pathologies. De plus, il s’agit d’un domaine très actuel, dans lequel les avancées sont extrêmement rapides.

Quels sont actuellement les éléments indiquant une influence de la perfusion sanguine sur les maladies neurologiques et psychiatriques, indépendamment des facteurs neurotrophiques souvent fortement régulés?

S. Wegener: Beaucoup d’éléments relèvent encore du domaine expérimental. Dans des modèles animaux de la maladie d’Alzheimer, il a été montré que la perfusion cérébrale globale est plus faible que chez les animaux non atteints. Lorsque la perfusion sanguine était améliorée, les performances cognitives s’en trouvaient également améliorées. Un autre exemple concerne les effets bénéfiques de l’entraînement cardiovasculaire sur la migraine, le risque d’AVC ou la santé psychique. Dans ce cas, l’effet positif sur la microcirculation pourrait être déterminant.

Il ne s’agit certes pas d’un échec de la reperfusion à proprement parler, mais le principe d’améliorer la perfusion des petits vaisseaux – qui tend à se détériorer avec l’âge – constitue un concept intéressant.

La littérature utilise différents termes pour décrire les problématiques liées à la reperfusion dans l’AVC. Quelles sont les différences entre ces notions?

S. Wegener: Le terme «futile recanalization» se réfère à la situation clinique. Une patiente se présente à l’hôpital avec un AVC, le caillot est retiré et le gros vaisseau est recanalisé, mais sans bénéfice clinique ou avec survenue de complications. C’est ce que nous appelons une «futile recanalization».

L’échec de la reperfusion («reperfusion failure») concerne davantage les processus au niveau des petits vaisseaux. Il s’agit moins du succès clinique que de la perfusion des microvaisseaux cérébraux, qui n’est pas correctement restaurée.

Il existe ensuite la «reperfusion injury». Un gros vaisseau obstrué est à nouveau recanalisé. Cependant, la reperfusion qui s’ensuit n’est pas «physiologique». Les vaisseaux normaux peuvent réguler le flux sanguin en se dilatant ou en se contractant. Lors d’un afflux sanguin important, ils sont capables d’en moduler l’entrée. Dans le cas d’une «reperfusion injury», ce mécanisme est altéré. On peut l’imaginer comme un afflux brutal de sang dans le cerveau, à travers un conduit rigide. Ainsi, la reperfusion peut elle-même provoquer des lésions, notamment des hémorragies ou une altération de la barrière hémato-encéphalique.

Ces trois aspects d’un même problème montrent qu’il est essentiel de retirer le caillot principal, mais que cela ne suffit pas: la perfusion tissulaire au niveau des petits vaisseaux est déterminante. C’est précisément sur cet enjeu que nous travaillons.

Quel aspect vous intéresse le plus?

S. Wegener: Je trouve tous ces aspects très intéressants! Pour les patient·es, le succès clinique est bien entendu primordial; la «futile recanalization» revêt donc une importance particulière. Les autres processus décrivent cependant des mécanismes potentiels, et il est donc essentiel de se demander: quelles interventions sont possibles?

Il y a dix ans, plusieurs études pionnières ont démontré la supériorité du traitement endovasculaire de l’AVC. Quels progrès ont été réalisés depuis?

S. Wegener: Des progrès très importants, notamment grâce au recours croissant à des techniques de recanalisation telles que la thrombectomie. Un plus grand nombre de patient·es bénéficient aujourd’hui de cette thérapie, y compris des personnes pour lesquelles nous étions auparavant plus réservés, comme les personnes très âgées ou celles se présentant tardivement après un AVC. Cela a clairement évolué au cours des dix dernières années. Martin Hänsel, membre de mon équipe de recherche, a récemment montré que la mortalité liée à l’AVC a diminué en Suisse. C’est un grand succès. Cela pourrait s’expliquer par le fait que davantage de patient·es se rendent à l’hôpital, que les établissements sont mieux équipés et que les thérapies sont plus largement mises en œuvre.

Ce succès est-il également lié à de nouvelles techniques ou à de nouveaux médicaments, ou résulte-t-il uniquement d’une meilleure mise en œuvre?

S. Wegener: Les deux. La thrombectomie assistée par cathéter continue de se perfectionner. Les cathéters sont de plus en plus performants. Les interventions réalisées par nos collègues de neuroradiologie interventionnelle gagnent sans cesse en efficacité et en rapidité. Les standards thérapeutiques, tant pour la thrombolyse que pour la prise en charge en Stroke Unit, sont bien établis et régulièrement actualisés. Par ailleurs, nous travaillons, avec d’autres équipes, au développement de nouveaux médicaments contre les lésions de reperfusion.

Où en est actuellement l’état des connaissances concernant la physiopathologie des lésions de reperfusion et les médicaments susceptibles d’y répondre?

S. Wegener: Il est de plus en plus admis en pratique clinique que les lésions de reperfusion existent réellement. Auparavant, on pensait qu’il s’agissait uniquement d’un artefact observé dans les modèles animaux. Nous disposons désormais d’outils d’imagerie plus performants, qui permettent de visualiser précisément les vaisseaux et d’évaluer la perfusion sanguine. Les connaissances actuelles montrent que ces vaisseaux sanguins –en particulier les circuits de suppléance, appelés collatérales – présentent une grande variabilité interindividuelle. Ces collatérales jouent un rôle crucial dans la réponse des patient·es au traitement. Nous comprenons de mieux en mieux chez quelles personnes le risque de lésion de reperfusion est particulièrement élevé.

En ce qui concerne les médicaments, nous en sommes encore au stade de la recherche fondamentale. Il existe toutefois certains candidats dont on sait qu’ils améliorent la perfusion des petits vaisseaux. L’attention se porte également sur le rôle de l’inflammasome, c’est-à-dire les processus inflammatoires dans le sang et le système nerveux, déclenchés très rapidement lors d’un AVC. Ces mécanismes contribuent probablement à une perfusion insuffisante des petits vaisseaux sanguins. On pensait auparavant que l’inflammation n’apparaissait que plusieurs jours après un AVC. Or, nous comprenons de plus en plus que ce phénomène constitue un problème dès les phases précoces.

Dans quelle mesure l’échec de la reperfusion est-il pris en compte dans les lignes directrices?

S. Wegener: Il faudra encore plusieurs années avant que des recommandations spécifiques à l’échec de la reperfusion ne soient disponibles. En revanche, l’identification de groupes à risque d’échec de la reperfusion et les recommandations de surveillance pourraient être intégrées beaucoup plus tôt dans les lignes directrices. Même en l’absence de traitement médicamenteux spécifique pour ces groupes à risque, il pourrait être pertinent de prolonger la surveillance en Stroke Unit ou d’adapter plus strictement la gestion de la pression artérielle.

Quels facteurs augmentent le risque d’échec de la reperfusion?

S. Wegener: Il s’agit notamment de l’âge avancé, de la qualité des collatérales, du délai écoulé depuis l’AVC et de son étiologie – qu’elle soit d’origine cardiaque ou liée à des calcifications. Ce sont ces éléments qui entrent dans l’évaluation du risque. Nous travaillons actuellement sur des modèles prédictifs permettant une analyse automatisée après l’imagerie, dès l’arrivée du ou de la patient·e à l’hôpital.

Mais de nombreuses questions restent encore ouvertes. Certaines personnes de 85 ans répondent très bien au traitement, tandis que d’autres ne montrent aucune amélioration.

Vous m’avez indiqué précédemment être en train de planifier une étude randomisée contrôlée sur l’échec de la reperfusion. Avant d’en évoquer les résultats, de quels acquis de vos recherches menées jusqu’à présent êtes-vous particulièrement fière?

S. Wegener: Nous avons pu démontrer que ce sont bien les cellules inflammatoires, en particulier les granulocytes neutrophiles, qui obstruent les petits vaisseaux lors d’un AVC. Dans les modèles animaux, leur élimination permet une meilleure récupération. Nous analysons actuellement le sang des patient·es ayant subi un AVC afin de déterminer dans quelle mesure le comportement des granulocytes neutrophiles chez l’humain est comparable à celui observé dans les modèles animaux. Si ces résultats se confirment, ils pourraient également avoir des implications pour la prévention de l’AVC chez les personnes à haut risque.

Où voyez-vous le plus grand potentiel thérapeutique dans les années à venir?

S. Wegener: Dans le développement de médicaments protégeant les vaisseaux et réduisant l’échec de la reperfusion, en complément des traitements déjà disponibles. Nos thérapies de recanalisation sont excellentes, en particulier grâce aux progrès réalisés au cours des dix dernières années. Il est désormais essentiel de développer de nouveaux traitements adjuvants afin de pouvoir agir spécifiquement sur l’échec de la reperfusion.

Merci pour cet entretien!