Wenn die Krebstherapie «an die Nieren geht»

Bei der Tumorbehandlung wurden in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte erzielt, unter anderem durch die Entwicklung von hocheffektiven Chemo-, Immun- und «molecular targeted» Therapien. Die Vorteile aktueller Behandlungen können allerdings nicht immer voll ausgeschöpft werden aufgrund therapieassoziierter Nebenwirkungen.

Nierenerkrankungen bei Tumorpatient:innen

Patient:innen mit einer Krebserkrankung sind in besonderem Mass gefährdet, eine akute Nierenschädigung (AKI) zu erwerben: 17,5% der Personen mit Krebsdiagnose erleiden im ersten Jahr ein AKI.¹ Nach Beginn mit einer Systemtherapie wird eine:r von zehn Patient:innen im ersten Jahr aufgrund eines AKI hospitalisiert oder dialysiert; besonders gefährdet sind Patient:innen mit hämatologischen oder urogenitalen Tumoren. Eine vorbestehende chronische Nierenerkrankung (CKD), Diabetes mellitus und ein fortgeschrittenes Tumorstadium sind weitere Risikofaktoren.² Akute Nierenerkrankungen können die Systembehandlung verhindern, verzögern oder zum Ausschluss aus klinischen Studien führen. Die Onko-Nephrologie – ein Teilgebiet innerhalb der Nephrologie – widmet sich den spezifischen Bedürfnissen von Krebspatient:innen bezüglich Diagnostik, Prävention und Therapie von Nierenerkrankungen.

«Kidney Health Assessment» und «Kidney Health Response»

Die amerikanische Gesellschaft für Onko-Nephrologie (ASON) empfiehlt, dass Patient:innen systematisch vor, während und nach Exposition mit potenziell nephrotoxischen Therapien beurteilt und die Risikofaktoren und Komorbiditäten optimiert werden, um die Entwicklung oder das Fortschreiten einer CKD zu vermeiden. Nicht nur AKI, sondern auch glomeruläre, tubuläre, vaskuläre und interstitielle Nierenerkrankungen sollen in diesem «Kidney Health Assessment» (KHA) erfasst und abgeklärt werden. Eine Risikobeurteilung basierend auf vorhergehenden CKD- oder AKI-Episoden, Komorbiditäten (u.a. Diabetes mellitus, Herzinsuffizienz, Leberkrankheiten, Nephrektomie), Blutdruck (BD) und Volumenstatus kann durch die behandelnden Ärzt:innen erfolgen. Laboruntersuchungen inkl. eGFR, Elektrolyte, Urinstatus und Albuminurie sollten vor Therapiebeginn erfolgen; bei pathologischen Befunden ist eine detailliertere Abklärung und/oder ein nephrologisches Konsilium empfohlen. Bei gefährdeten Patient:innen ist eine fortlaufende Anpassung modifizierbarer Faktoren wie Komedikation, BD-Einstellung, Optimierung des Volumenstatus etc. empfohlen. Es soll kontinuierlich die «Kidney Health Response» (KHR) monitorisiert werden, was die Auswirkung der Therapie auf die Nierenfunktion umschreibt.³

Beurteilung der Nierenfunktion bei Tumorpatient:innen

Historisch wurde die Nierenfunktion mittels Cockcroft-Gault(CG)-basierter Kreatinin-Clearance errechnet. Viele Dosisempfehlungen der Pharmakologie beruhen darauf und wurden nicht für die zu einem späteren Zeitpunkt entwickelten eGFR-Formeln validiert. Die aktuell von KDIGO empfohlene Formel «Chronic Kidney Disease Epidemiology» (CKD-EPI) erbringt allerdings eine höhere Übereinstimmung mit direkt gemessenen GFR-Werten.⁴ Mehrere Fachgesellschaften, u.a. die ASON, empfehlen, insbesondere bei Tumorpatient:innen die kombinierte Formel «Serum-Kreatinin-Cystatin C» (CKD-EPI_cr-cys) anzuwenden, um Faktoren wie Sarkopenie, tubuläre Kreatinin-Sekretionshemmungen etc. zu berücksichtigen. Auch das «Stockholm CREAtinine Measurement Project» (SCREAM) konnte bei 1611 Tumorpatient:innen die höchste Übereinstimmung zwischen gemessener GFR und der eGFR_cr-cys nachweisen.⁵ Die kürzlich publizierte Studie von Costa E. Silva ging noch einen Schritt weiter und schloss die neuen GFR-Marker β2-Mikroglobulin (B2M) und β-Trace-Protein (BTM) mit ein sowie einen Skelett-Muskel-Index (SMI), welcher computertomografisch errechnet wurde. In dieser Kohorte erfüllten 34% der Patient:innen mit soliden Tumoren die Kriterien für Sarkopenie; bei diesen konnten die kombinierten Formeln (eGFR_cr-cys-B2M-BTP) eine noch höhere Übereinstimmung mit der gemessenen GFR erreichen. B2M und BTP sind im Alltag nicht universal verfügbar. Jedoch könnten Schnittbilduntersuchungen zukünftig standardmässig verwendet werden, um mittels SMI Patient:innen mit Sarkopenie zu identifizieren.⁶

Dosisberechnung bei Medikamenten mit enger therapeutischer Breite am Beispiel Carboplatin

Die Carboplatin-Clearance ist linear proportional zur Nierenfunktion, sodass eine starke Korrelation zwischen der GFR und der Carboplatin-AUC («area under the curve») besteht. Die Calvert-Formel ermöglicht die Errechnung der AUC unter Verwendung einer gemessenen GFR.⁷ Wenn diese nicht verfügbar ist, dann besteht eine uneinheitliche Verwendung der CG- oder CKD-EPI-Formel.

Eine australische Studie hat retrospektiv CG-basierte Carboplatin-Dosen analysiert und mit Dosierungen verglichen, die sich durch Verwendung der CKD-EPI₂₀₂₁-Formel ergeben hätten. Bis zu 14% der Patient:innen erhielten demnach eine um 20% höhere und 18% eine um 20% niedrigere Dosis Carboplatin als mit CKD-EPI₂₀₂₁ errechnet. Das bedeutet, dass ein Drittel der Patient:innen mutmasslich eine nicht optimale Carboplatin-Dosis erhalten hat. Dies betraf überwiegend Patient:innen mit sehr hohem oder sehr niedrigem BMI.⁸

Die ASON als auch die ADDIKD (International Consensus Guideline on Anticancer Drug Dosing in Kidney Dysfunction) empfehlen, die CKD-EPI₂₀₂₁-Formel zu verwenden. Um bei Extremen von Körpergewicht eine Über- als auch Unterdosierung zu vermeiden, wird in diesen Fällen die Verwendung einer de-indexierten, das heisst auf den BMI der Patient:innen angepassten eGFR nach CKD-EPI empfohlen.⁹

Nephrotoxizität bei Tumortherapien

Zytotoxische Chemotherapie

Gemeinsame Risikofaktoren für Nierenschädigungen unter zytotoxischer Chemotherapie sind repetitive Exposition, nicht an die effektiv vorliegende Nierenfunktion angepasste Dosierungen, vorbestehende CKD, Volumendepletion und nephrotoxische Komedikation. Der Schädigungsmechanismus ist variabel und oft Medikamenten-spezifisch (z.B. akute Tubulusnekrose bei Cisplatin, Kristallnephropathie bei Methotrexat, thrombotische Mikroangiopathie bei Gemcitabin). Prophylaktische Behandlungen müssen individuell an das Patient:innenprofil angepasst sein und umfassen spezifische Massnahmen. Dazu zählen zum Beispiel die i.v. Magnesiumsubstitution bei Cisplatin,¹⁰ Glucarpidase bei HD-Methotrexat,¹¹ Allopurinol und Rasburicase zur Prävention eines Tumor-Lyse-Syndroms¹² etc.

Targeted Therapies

Unter «molecular targeted therapies» ist ein breites Spektrum von renalen Nebenwirkungen, u.a. Hypertonie, Proteinurie, nephrotische und nephritische Syndrome, Elektrolytstörungen und Pseudo-AKIs, beschrieben. Etwa 30–80% der Patient:innen entwickeln beispielsweise eine Hypertonie unter VEGF-Inhibitoren und 20–63% eine Proteinurie. Das initale KHA und regelmässige KHRs sind hilfreich, um die Nierenfunktion zu monitorisieren und unnötige Therapieunterbrüche zu vermeiden. Verschiedene Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), u.a. BRAF/MEK-I, CKD4/6-I, ALK-I und PARP-I, beeinflussen über MATE1/MATE2-K sowie OCT-1/2/3-Transporter die tubuläre Kreatininsekretion, was zum klinischen Bild eines «Pseudo-AKI» führt.¹³ Dies muss von tatsächlichen Nierenschädigungen abgegrenzt werden, z.B. durch Cystatin C oder gemessener GFR.³

Immuntherapie

Unter Checkpoint-Inhibitor(ICI)-Therapie beträgt die Inzidenz für ein ICI-assoziiertes AKI 2–5%; in >80% der Fälle liegt das histologische Bild einer akuten interstitiellen Nephritis vor. In >50% kommen zuvor extrarenale immunbedingte Nebenwirkungen vor; das ICI-AKI tritt im Median nach 16 Wochen auf. Protonenpumpeninhibitoren (PPI) als Komedikation sind ein etablierter Risikofaktor.

Bei starkem klinischem Verdacht sollte rasch eine Therapie mit Glukokortikoiden eingeleitet werden, ohne dass die Nierenbiopsie abgewartet werden muss. Eine Nierenbiopsie ist empfohlen bei Unsicherheit in der Diagnosestellung oder wenn aufgrund der Präsentation oder des klinischen Verlaufs eine andere nephrologische Diagnose vermutet wird.

In individuellen Fällen können die Patient:innen nach CPI-AKI erneut behandelt werden; die Inzidenz für ein erneutes CPI-AKI beträgt etwa 17%.¹⁴