Vers un traitement personnalisé du diabète de type 2

Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie hétérogène avec des phénotypes différents, dont les causes font actuellement l’objet de recherches intensives au niveau de divers «omics». Les «omics» sont un point de départ important pour la médecine personnalisée et se basent sur de grandes quantités de données. Elles permettent de tirer des conclusions sur les maladies et les prédispositions. Sur la base de paramètres cliniques simples, il est désormais possible de prédire une meilleure ou une moins bonne réponse aux différents groupes d’antidiabétiques et de planifier ainsi un traitement personnalisé.

La personnalisation de la prise en charge du diabète peut être facile si elle s’appuie sur des données cliniques et relatives au patient simples. Ces données peuvent ouvrir la voie à un traitement médicamenteux d’une efficacité optimale, mais il n’est pas nécessaire pour cela de subdiviser le diabète de type 2 en différentes maladies ou de le reclassifier. En se basant sur les caractéristiques cliniques individuelles, il serait possible de prédire qui répondra le mieux à quel groupe d’antidiabétiques. «De cette manière, il est possible de réduire les complications tardives ainsi que les échecs thérapeutiques à long terme», explique le professeur John Dennis de l’Université d’Exeter, en Grande-Bretagne. Dans différentes études cliniques, il existe de fortes variations individuelles dans la réponse aux différents antidiabétiques. Ces variations sont dues, d’une part, à la grande diversité des caractéristiques physiopathologiques du DT2 et, d’autre part, au large choix de médicaments antihyperglycémiants avec des mécanismes d’action multiples et variés.

Les femmes répondent mieux aux glitazones que les hommes

La pertinence clinique a été démontrée par les analyses de l’étude ADOPT, qui a observé des réponses très différentes à plusieurs groupes de médicaments dans des sous-populations. Les hommes ayant un IMC <30kg/m² ont ainsi obtenu un meilleur contrôle glycémique sous sulfonylurées par rapport à ceux sous glitazones, du moins pendant les trois premières années. Les femmes ayant un IMC >30kg/m² ont en revanche montré une réponse catastrophique aux sulfonylurées, avec une perte d’efficacité croissante après quelques mois seulement. Une bonne réponse, globalement stable sur cinq ans, a toutefois été observée dans ce groupe sous glitazones.¹

«Depuis lors, nous avons pu démontrer, tant par des analyses d’études cliniques que par des études observationnelles, que des caractéristiques cliniques faciles à recueillir influencent la réponse à pratiquement toutes les classes de substances», explique J. Dennis. Ces observations ontconduit à la planification de l’étude TriMaster, la première étude clinique à examiner la médecine personnalisée dans la prise en charge du DT2, en tenant compte de trois options thérapeutiques par voie orale disponibles en 2022. Il s’agissait d’une étude croisée dans laquelle les sujets ont été randomisés pour recevoir successivement de la pioglitazone, un inhibiteur de la DPP-4 (iDPP-4) et un inhibiteur du SGLT2 (iSGLT2). Le résultat a mis en évidence un avantage de l’iDPP-4 dans la sous-population avec un IMC <30kg/m², alors que les glitazones étaient plus efficaces dans la sous-population avec un IMC >30kg/m². L’écart d’HbA_1c entre les sous-groupes s’élevait à près de 3mmol/l.La comparaison entre l’iDPP-4 et l’iSGLT2 a révélé une réduction plus importante de l’HbA_1c pour le premier chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale, tandis que l’iSGLT2 a eu un effet plus net sur l’HbA_1c lorsque le DFGe était >90ml/min/1,73m² (Fig. 1).²

Fig. 1: Étude croisée TriMaster: la fonction rénale influence la réponse glycémique aux iSGLT2 par rapport aux iDPP-4 (selon Shields BM et al. 2023)²

Par la suite, il s’est toutefois avéré qu’un sous-typage aussi simple ne tenait pas compte de la situation et que d’autres paramètres tels que l’âge, le sexe et la durée du diabète influençaient également les résultats du traitement. C’est pourquoi l’étape suivante a consisté à développer un modèle prédictif qui, à l’aide de cinq paramètres (âge, HbA_1c, IMC, DFGe et ALT), doit aider à prendre une décision entre iSGLT2 et iDPP-4. Il a été développé à partir de données observationnelles et a ensuite été validé dans des analyses d’études cliniques avec des groupes de comparaison actifs. Sur la base de ces cinq paramètres, le modèle peut prédire quelle réduction d’HbA_1c peut être attendue chez chaque patient avec l’un des deux groupes de substances.³ «Une autre validation, qui tient également davantage compte du groupe ethnique des patients, est actuellement en cours de publication et fournit des résultats tout à fait pertinents», explique-t-il. Par exemple, il s’avère que les iDPP-4 permettent d’obtenir de meilleurs résultats dans une proportion relative dans les populations dont la peau n’est pas blanche.

Publication d’un modèle prédictif pour les classes de substances

Actuellement, le modèle prédictif est étendu à cinq groupes de médicaments. Aux iSGLT2 et aux iDPP-4 s’ajoutent les agonistes du récepteur au GLP-1 (GLP-1-RA), la pioglitazone et les sulfonylurées. La liste des paramètres a été étendue à neuf, avec l’ajout du sexe, du C-HDL, du cholestérol total et de la durée du diabète. «Cette étude, qui n’a pas encore été publiée, montre une valeur prédictive élevée du modèle», explique J. Dennis. Si l’on utilise l’antidiabétique recommandé comme optimal selon le modèle, l’avantage par rapport à un choix défavorable est une baisse de 5mmol/mol (2,6%) de l’HbA_1c après 12 mois de traitement. «Si l’on applique les résultats de notre modèle à la situation thérapeutique actuelle, on constate que seuls 20% environ des patients reçoivent le traitement initial optimal de nos jours en Grande-Bretagne», a souligné l’expert. Il est intéressant de noter que le modèle recommande les sulfonylurées, souvent considérées comme obsolètes, pour environ un quart des patients. Les GLP-1-RA et les iSGLT2 sont les deux autres classes de substances dont bénéficient de grands groupes de patients, tandis que la pioglitazone et les iDPP-4 sont considérés comme le traitement de première intention dans des cas beaucoup plus rares. Le sexe entraîne un écart significatif: près de 75% des femmes tirent le plus grand bénéfice des GLP-1-RA, tandis que les iSGLT2 et les sulfonylurées promettent de meilleures perspectives de réussite chez les hommes.