Folsäure und Spina bifida

Auch in Zeiten der modernen Perinatalmedizin bleibt die Spina bifida eine folgenschwere Fehlbildung. Die konsequente perikonzeptionelle Folsäureprophylaxe ist eine Präventionsmassnahme mit vermeintlich geringem Aufwand und belegtem hohem Nutzen. Trotzdem stossen die verschiedenen Substitutionsstrategien an ihre Grenzen.

Spina bifida: Ätiologie und Pathogenese

Die offene fetale Spina bifida ist eine der häufigsten nichtletalen Fehlbildungen und geht mit einem breiten Spektrum möglicher Beeinträchtigungen wie z.B. eingeschränkter Gehfähigkeit, Inkontinenz und Hydrocephalus einher.¹ Das Krankheitsbild ergibt sich aus zwei pathogenen Schäden («hits»): Erstens kommt es in der frühen Embryogenese zu einer fehlerhaften Neurulation, wodurch das Rückenmark offen an der Oberfläche des Embryos exponiert bleibt. Zweitens wird durch die chemische und mechanische Einwirkung von Fruchtwasser und Druck während der Schwangerschaft dieses offen liegende Rückenmark weiter beschädigt.² Diese 2-Hit-Pathogenese der Spina bifida sowie das signifikant bessere Outcome nach fetalem Verschluss der Läsion in utero legitimieren die Operation des Feten im Mutterleib, die in Zürich seit 2010 angeboten wird.^1,3 Gehen wir einen Schritt zurück, so ist die Ätiologie des unvollständigen Neuralrohrverschlusses in der frühen Embryogenese nicht abschliessend geklärt.⁴ Umwelteinflüsse, epigenetische und genetische Faktoren werden als multifaktorielle Player diskutiert. Die präventive Wirkung der perikonzeptionellen Folsäuresubstitution ist seit Langem bekannt und bleibt leider trotz jahrzehntelanger Präventionsbemühungen ein relevantes klinisches und gesundheitspolitisches Thema.

Folat und Folsäure

Folat (Vitamin B9) ist essenziell für die DNA-Synthese, die Zellteilung und Methylierungsprozesse. Natürliche Folate kommen unter anderem in Blattgemüse, Hülsenfrüchten, Nüssen und Vollkornprodukten vor. Folsäure bezeichnet die synthetische Form von Folat, die in Supplementen und angereicherten Lebensmitteln verwendet wird. Sie weist eine höhere Bioverfügbarkeit und Stabilität auf, muss jedoch im Organismus enzymatisch in die biologisch aktive Form umgewandelt werden.

Evidenz für die Prävention von Neuralrohrdefekten

Die Folsäureprophylaxe zur Verhinderung von Neuralrohrdefekten ist eine der am besten belegten Präventionsmassnahmen der Schwangerschaftsvorsorge. Wichtig dabei ist die prä- und perikonzeptionelle Einnahme der Folsäure, da sich das Neuralrohr bereits am Tag 28 der Embryogenese verschliesst. Eine 1991 im Lancet publizierte randomisierte Studie zeigte eine Reduktion der Rezidivrate von Spina bifida durch perikonzeptionelle Folsäuresupplementierung um 72%.⁵ Diese Daten bildeten die Grundlage für internationale Empfehlungen zur perikonzeptionellen Folsäureeinnahme. Die WHO empfiehlt eine tägliche Substitution von 400µg Folsäure pro Tag, beginnend 2–3 Monate präkonzeptionell bis mindestens zur vollendeten 12. Schwangerschaftswoche. Diese Empfehlung deckt sich mit jener der Schweizerischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG).⁶ Bei Hochrisikokonstellationen (z.B. vorangegangene Schwangerschaft mit einem Fetus mit Spina bifida) wird während des gleichen Zeitraums eine höhere Dosierung von 4–5mg pro Tag empfohlen.^7,8

Supplementationsstrategie: aktuelle Lage und Limitationen

Abb. 1: Mögliche Strategien zur Erhöhung der Folatkonzentration im Blut bei Frauen im gebärfähigen Alter: Folsäure-Supplementation prä- und perikonzeptionell bis zur vollendeten 12. Schwangerschaftswoche und Lebensmittelanreicherung mit Folsäure

In den meisten Ländern Europas inkl. der Schweiz wird aktuell die Supplementationsstrategie angewandt (Abb.1). Die Verantwortung für die rechtzeitige tägliche Supplementation liegt somit bei den werdenden Schwangeren selbst. Trotz klarer Evidenz bleibt die Umsetzung der Folsäuresupplementation unzureichend. Eine zentrale Limitation ist der hohe Anteil ungeplanter Schwangerschaften: Weltweit sind rund 50% aller Schwangerschaften ungeplant, was eine rechtzeitige präkonzeptionelle Supplementation verunmöglicht (Abb.2).⁹ Zudem hat sich gezeigt, dass die Compliance gering ist. In Studien aus Grossbritannien und den USA liegt die Adhärenz für die Supplementationsempfehlungen bei Schwangeren zwischen 30 und 40%.^10,11 Eine französische Studie zeigte, dass nur 14% der Schwangeren überhaupt ein Rezept für Folsäure erhielten und lediglich 6% die Supplementation tatsächlich einnahmen.¹² Bei Multiparae ist die Rate an korrekter Folsäuresupplementation besonders gering.¹³

Abb. 2: Eine der Limitationen der Supplementationsstrategie: Die Supplementation beginnt oft erst mit dem positiven Schwangerschaftstest

Aktuellste Schweizer Daten lassen ein vergleichbares Bild vermuten. Eine Studie aus dem Jahr 2020 an einer repräsentativen Stichprobe zeigte grundsätzlich eine grosse Kenntnis über die Bedeutung von Folsäure in der Schwangerschaft. Trotzdem wiesen mehr als die Hälfte der Schwangeren und über 90% der Frauen im gebärfähigen Alter Erythrozytenfolatkonzentrationen unterhalb des für die Prävention von Neuralrohrdefekten empfohlenen Schwellenwerts auf.¹⁴ Etwas weniger erstaunlich ist, dass eine Studie aus dem Jahr 2025 eine inkorrekte oder fehlende Folsäuresubstitution bei mindestens einem Drittel von 200 Frauen zeigt, deren Feten von einer Spina bifida betroffen waren.¹⁵ Demgegenüber scheint besonders eindrücklich, dass die Supplementationsstrategie selbst nach intensiver Sensibilisierung für eine korrekte Folsäuresupplementation bzw. in einem vermeintlich hochsensibilisierten Kollektiv an ihre Grenzen stösst. Eine retrospektive Analyse der Züricher Spina-bifida-Kohorte zeigt, dass «nur» 73% der Frauen nach fetalem Spina-bifida-Repair in einer Folgeschwangerschaft eine korrekte Folsäuresupplementation eingenommen haben.¹⁵

Lebensmittelanreicherung als Public-Health-Massnahme

Angesichts der oben genannten Limitationen der individuellen Supplementation rückt die Lebensmittelanreicherung in den Fokus. Seit 2023 empfiehlt die WHO explizit die Einführung von Anreicherungsprogrammen in allen Mitgliedsstaaten. Dies kann durch eine Anreicherung von Getreide oder Mehl erfolgen, mit dem Ziel einer zusätzlichen Folsäurezufuhr von 100–200µg/Tag. Rund 80 Länder haben diese Empfehlung bereits umgesetzt.⁷ Grossbritannien führte 2022 als erstes europäisches Land ein nationales Fortifikationsprogramm mit 2,5mg Folsäure/kg Mehl ein.

Einige Analysen aus Ländern mit Lebensmittelanreicherungsstrategie zeigen einen grossen Effekt auf die Prävalenz von Neuralrohrdefekten. Ein Beispiel ist eines der ersten nationalen Anreicherungsprogramme in Costa Rica im Jahr 1997.¹⁶ Dort konnte die Prävalenz von Folsäuremangel bei Frauen im gebärfähigen Alter um 84% und die Prävalenz von Neuralrohrdefekten um 53% gesenkt werden. Allerdings kann auch mit Anreicherungsprogrammen eine ausreichende und flächendeckende Folsäuresubstitution anspruchsvoll sein. In den USA zum Beispiel wird Weizenmehl seit 1998 mit Folsäure angereichert, trotzdem erreichen schätzungsweise nur 25% aller Frauen im gebärfähigen Alter die empfohlene Tagesdosis an Folsäure nur durch die Ernährung.¹⁷ Besonders Frauen hispanischer Abstammung nehmen wenig der angereicherten Lebensmittel zu sich, weshalb seit 2016 auch Maismehl mit Folsäure angereichert werden kann. Die Senkung der Inzidenz von Neuralrohrdefekten seit der Einführung des Anreicherungsprogrammes in den USA beträgt schätzungsweise 20%. Die US Preventive Services Task Force hat das Lebensmittelanreicherungsprogramm als «nicht streng genug» bezeichnet. Eine zusätzliche prä- und perikonzeptionelle Folsäuresupplementation ist daher weiterhin empfohlen.¹⁸

In den letzten Jahren wurde diskutiert, ob eine Folsäuresubstitution mit einem erhöhten Risiko für Autismus-Spektrum-Störungen (ASS) oder auch – bei hohen Dosierungen – mit Krebserkrankungen im Kindesalter assoziiert sein könnte. Beide Befürchtungen konnten verworfen werden. Aktuelle grosse Analysen, unter anderem im Rahmen der US Preventive Services Task Force, zeigen keinen Zusammenhang zwischen Folsäuresubstitution und ASS.⁸ Zudem konnte in einer grossen norwegischen Registerstudie mit einem Follow-up der Kinder bis zum 20. Lebensjahr keine Assoziation von Krebserkrankungen bei Kindern von Frauen ohne Epilepsie mit perikonzeptioneller hoch dosierter Folsäuresubstitution nachgewiesen werden.¹⁹

Offen ist die Rolle genetischer Varianten, insbesondere des MTHFR-C677T-Polymorphismus, der mit einer reduzierten Umwandlung von Folsäure in aktive Metaboliten einhergehen kann. Bei Betroffenen könnte es zu einer Akkumulation nicht metabolisierter Folsäure kommen.²⁰ Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist derzeit nicht abschliessend geklärt und rechtfertigt nach aktuellem Wissensstand keine Abkehr von bestehenden Empfehlungen.

Schlussfolgerung

Die Folsäuresubstitution ist eine der effektivsten präventiven Interventionen in der Perinatalmedizin. Dennoch zeigen aktuelle Daten, dass alleinige Empfehlungen zur Substitution nicht ausreichen, um einen optimalen perikonzeptionellen Folsäurespiegel in der Bevölkerung zu erreichen. Vor allem die hohe Rate an ungeplanten Schwangerschaften und die geringe Compliance begrenzen den Erfolg dieser Strategie. Lebensmittelanreicherung mit Folsäure stellt eine evidenzbasierte bevölkerungsweite Massnahme dar, die insbesondere vulnerable Gruppen grundsätzlich erreichen kann. Um das Ziel der WHO zu erreichen, bräuchte es aber rigorosere Programme. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass beide Strategien als sehr sicher und effektiv gelten, um schwere Neuralrohrdefekte wie die Spina bifida zu verhindern. Beide Strategien haben aber auch ihre Lücken und bedürfen eines hohen individuellen, aber auch politischen Engagements. Schliesslich muss noch betont werden, dass eine flächendeckende und zeitgerechte Folsäuresubstitution die Inzidenz von Neuralrohrdefekten stark senken, aufgrund der multifaktoriellen Ätiologie jedoch nicht gänzlich eliminieren könnte.